西比曼集团联合江苏省人民医院启动CAR-T治疗难治性DLBCL单中心、单臂、剂量爬坡的I期临床试验
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撰文丨瑭晓
责编丨刀刀
近日，瑭晓获悉，西比曼集团已与江苏省人民医院达成合作意向，计划启动一项名为CARD-1的单中心、单臂、剂量爬坡的I期临床研究（由该院血液科主任李建勇教授担任主要研究者，临床试验注册号：NCT02976857），计划招募难治性DLBCL患者9人（分为3组，每组3人），主要用于评估CAR-T治疗难治性DLBCL的安全性和初步有效性（第4、12周总反应率和第12周的疾病控制率），试验预计在2017年上半年内完成。这也是国内首个单中心、单臂、剂量爬坡的CAR-T治疗难治性DLBCL的I期临床试验。与CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病临床试验相比，CAR-T治疗DLBCL的试验还相对较少。以下瑭晓将就目前CAR-T在DLBCL中的应用前景、原理及进展情况简单做一介绍，以飧各位同行。
对于淋巴瘤来说，目前已知有近70种类型，其中DLBCL是最为常见的淋巴瘤，占成人非霍奇金淋巴瘤的30%~40%，在发展中国家占的比例更高，多见于老年人（发病率为32.3/100 000），也可见于儿童，男性多见（发病率为8.3/100 000）。DLBCL作为一种侵袭性淋巴瘤，虽然利妥昔单抗联合化疗（R-CHOP）作为其一线治疗方案能明显改善DLBCL患者的完全缓解率及预后生存，但是，由于DLBCL的高度异质性，仍有一部分患者一线治疗方案后失败，部分患者短期内疾病会复发，甚至产生耐药，一部分患者即使5年疾病缓解后疾病仍会复发。其中，挽救性化疗后联合自体造血干细胞移植能治愈大约25%一线治疗后复发或耐药的患者，但是，对于那些挽救性治疗方案失败或不适合自体造血干细胞移植的患者来说，尚无标准治疗方案，总体治疗效果仍然欠佳，长期生存率也不高（5年及以上生存率仅30%~50%）。因此，迫切需要改善这部分DLBCL患者临床反应和长期生存的新型治疗药物及方法，如CAR-T疗法。
众所周知，CAR-T疗法的核心在于CAR的结构，根据CAR相应结构功能的不同，经典CAR可分为5部分：识别肿瘤抗原的抗体单链可变区（scFv）、铰链区、跨膜区、共刺激区和T细胞活化区。将携带上述CAR结构的载体系统（如慢病毒、逆转录病毒、质粒或mRNA等）转入T细胞，表达这种CAR的CAR-T细胞输入患者体内即能识别和杀伤相应肿瘤抗原的肿瘤细胞（如CD19+肿瘤细胞，见图1和2）。
其中对于CAR-T制备来说，如何质控CAR载体系统就是至关重要的一环，以慢病毒为例，它需要完成的质控项目众多（详如表1），只有制备出符合临床标准的慢病毒载体，我们才有可能制备出优质的CAR-T细胞。而西比曼作为国内少有具备规模化自产GMP级别的质粒和病毒载体批生产能力的公司，已经在国内拥有达到美国FDA标准及中国国家标准的GMP生产设施，拥有独立的GMP级质粒和病毒生产区，建立标准化的细胞制备工艺及配套技术，以及近千个标准管理文件（SMP）及标准操作流程（SOP），强大的软硬件条件可确保临床研究所需的CAR-T细胞均在GMP标准下生产制备和质控，这也进一步为西比曼的研发生产线更快速有效地向临床应用转化提供了强有力的技术保障。
图1. CAR的主要结构（a）及识别CD19+肿瘤细胞机制（b）(Kochenderfer JN, et al. Nature reviews Clinicaloncology. 2013)
图2 抗CD19 CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤流程图（Klebanoff CA, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014）
表1 临床级别慢病毒的质控项目（引自Dr.Claudia Benati）
截止到目前，全球3大机构（癌症研究院、宾夕法尼亚大学以及与西比曼合作的中国人民解放军总医院）已经报道了5项有关二代CAR-T细胞治疗DLBCL的临床试验，靶标有CD19和CD20，其中2项临床试验采用逆转录病毒和CD28共刺激分子，另外3项则采用慢病毒和4-1BB共刺激分子，一共治疗患者42例，其中18例获得了完全缓解，完全缓解率达到43%（见表1）。
此外，目前处于CAR-T研究三足鼎立之一的Kite公司的KTE-C19也在难治或复发DLBCL患者中取得了一定的积极结果（Zuma-1试验）：客观反应率达到了76%，1个月疾病无进展生存率为92%，3个月的为56%。其详细结果将在今年年底的ASH年会上公布。从这些试验结果，我们不难看出，CAR-T疗法已经在DLBCL中取得了短期比较喜人的结果，长期结果如何尚需更多的临床试验来回答。因此，目前已有或即将有14项CAR-T治疗DLBCL的临床试验要开展（详见表2），尤为令人欣慰地是，9项（约69%）的试验由国内医院和企业组织开展。
我们有理由相信：在以西比曼为代表的长期致力于CAR-T临床转化研究企业的共同努力下，以严格、严谨的临床设计方案为前提，随着这些临床试验的规范开展，CAR-T治疗我国DLBCL患者的长期疗效效果如何将能获得令人更为信服的回答，也将使更多的国内DLBCL患者能从前沿新技术研发和转化中受益，早日解除病痛，推进中国的细胞治疗产业健康发展！
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