CAR-T疗法八仙过海应对实体瘤，胰腺癌首当其冲
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撰文丨小博
责编丨刀刀
2017年3月30日/医麦客 eMedClub/-- 胰腺癌作为常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤，中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤，号称“癌中之王”。它具有发病隐匿，肿瘤转移早的特点，根治性手术是唯一希望，然而大部分患者术后局部复发或远处转移。80%以上的患者确诊时已是晚期，能进行根治性手术切除的患者只占10%～20%，即使手术切除的患者，1年内约50%-70%会出现复发。胰腺癌的5年生存率近20年来一直低于5%，进展期胰腺癌患者5年生存率不足1%，预后极差，确实，“癌中之王”名副其实。
近几年来，关注生命科学和肿瘤医学的人们都在不停地被一个概念轰炸着，那就是CAR-T。虽然有些人是被CAR-T在癌症治疗上的无限潜力所吸引，而有的人是被CAR-T行业超强的融资能力所叹服。不管怎么样，CAR-T成功地汇聚了全世界的目光。CAR-T虽然并不是一个完全新鲜的事物，但是近几年改良的CAR-T技术作为一种新型细胞疗法成功应用于癌症的临床治疗。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
CAR-T疗法在治疗恶性血液学肿瘤中取得的成果是有目共睹的，然而对于治疗实体瘤的瓶颈依然让很多科学家“头疼”。能否达到像在急性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤中达到的70%之高的完全缓解率，现在还不能肯定。但近几年来已有研究表明CAR-T疗法的成功延续到了实体瘤，胰腺癌首当其冲。
meso-CAR T
之前医麦客报道过，在2015年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，诺华和宾大公布了公布了他们合作开发的CAR-T药物CARTmeso（原名MesoCART），这是CAR T细胞首次在实体肿瘤—胰腺癌治疗上的突破，这项研究克服了实体瘤的第一个难关。
费城宾夕法尼亚大学的研究者们成功的制造了抵抗胰腺癌的适合的CAR T-细胞，并输入给6位有难治性疾病的患者，成功的使其中一位患者的一些转移灶消失了。4位患者发生了疾病进展，2位疾病稳定，分别持续3.7个月和5.3个月。研究还对4位患者的肿瘤代谢活性进行了观察。发现特化适应的T细胞，即 CARTmeso细胞（针对特异性抗原Mesothelin），可转移至患者的肿瘤位点。
该研究的主导者、宾夕法尼亚大学的医学副教授Gregory L. Beatty, MD, PhD表示，制作针对胰腺癌的CARTmeso细胞是可行和安全的。临床放疗等治疗虽然具有抗肿瘤活性，但是都很短暂。”
他说道，光有CAR技术是不够的，需要联合治疗以加强CARTmeso细胞的有效性及持续时间。研究人员发现几乎所有胰腺癌组织都过度表达间皮素（mesothelin），一种间皮细胞上常见的膜结合型蛋白。在此基础上，Beatty医生和其同事研发出第二代CAR—间皮素特异性嵌合抗原受体（CARTmeso）。
CARTmeso是诺华针对实体瘤推出的第一个产品，靶点间皮素是一种细胞表面的糖蛋白，表达于正常胸膜、心包和腹膜的间皮细胞上，高表达于多种肿瘤组织，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等。
尽管公布的一期临床试验初步结果多少有些让人失望，但是这也是CAR T细胞首次在实体肿瘤—胰腺癌治疗上的突破。
关于诺华
诺华（Novartis），即全球医药健康行业的跨国企业诺华集团，世界三大药企之一， 总部设在瑞士巴塞尔，业务遍及全球150多个国家和地区，拥有138,000名员工。诺华中国总部于1997年成立。诺华集团拥有多元化的业务组合，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域，并在所有领域处于世界领先位置。2017年3月29日，诺华宣布美国FDA已为其CAR-T疗法CTL019（tisagenlecleucel-T）的生物制剂许可申请颁发了优先审评资格。CTL019申请上市的适应症为儿童或年轻人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（B-cellacute lymphoblastic leukemia）
NKR-2-CAR T
2017年1月，医麦客报道比利时的Celyad公司宣布检验该公司创新CAR-T NKR-2疗法在实体瘤中疗效的THINK临床1b 期试验招募到了第一名胰腺癌患者。
Celyad表示正在进行的临床前工作在胰腺癌模型中取得了令人印象深刻的成果，Celyad临床操作和医疗事务副总裁Frédéric Lehmann博士指出，首例转移性胰腺癌患者的加入重申了我们对患者持续产品开发的承诺。
Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。
由于NKG2D受体识别的配体种类广泛，CAR-T NKR-2细胞疗法的安全性是一个需要验证的重要问题。Celyad公司去年结束的临床I期试验结果表明CAR-T NKR-2细胞疗法在治疗AML和MM患者时表现出良好的安全性和耐受性。
2017年3月，医麦客报道了Celyad宣布FDA批准其在美国开展“THINK”临床试验。这项名为“THINK”的NKR-2 CAR-T临床试验主要包含7种适应症：5种实体瘤（结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌以及胰腺癌）和2种恶性血液瘤（急性髓系白血病以及多发性骨髓瘤）。
Celyad首席执行官Christian Homsy表示：THINK试验是世界首创评估血液和实体肿瘤中的CAR-T NKR-2疗法。基于我们突出的临床前数据，我们对这项技术的信心非常高。
博尔代研究所(InstitutBordet) 肿瘤内科负责人Ahmad Awada 教授说：“免疫疗法为那些对化疗和激素疗法等传统疗法产生抗性的癌症患者提供了一个新的选择。CAR-T NKR-2细胞疗法的设计非常独特，它利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。我们非常看好这个策略，很期待看到患者对疗法的反应如何。”
关于Celyad
Celyad成立于2007年，公司位于比利时的蒙-圣吉贝尔以及美国马萨诸塞州的波士顿。这是一家已经进入临床阶段的生物制药公司，专注于发展专业化细胞治疗。Celyad利用其在细胞工程上的研究优势专注于癌症治疗。Celyad的NKR-T平台（基于自然杀伤细胞受体的T细胞）对于多种实体瘤以及血液瘤有着极大的治疗潜力。
PSCA-CAR T
2017年2月，Bellicum Pharmaceuticals公司旗下CAR-T细胞疗法BPX-601已经进入I期临床治疗，目前为止，已有四名患者参加了BPX-601试验，临床招募工作正在继续。BPX-601疗法CAR序列针对的是前列腺干细胞抗原（PSCA）。
前列腺干细胞抗原（PSCA）是由人体自然产生的一种蛋白质编码基因，研究发现它确实与胰腺癌有关系。该试验的主要研究者Carlos Becerra博士说：“这是一种在前列腺癌中最初被鉴定为肿瘤抗原的细胞表面上发现的一种蛋白质，但随后的研究显示出PSCA在其他癌症包括胰腺癌的上调。实际上，60％到80％的胰腺癌都表达PSCA。
参与者必须是具有不可切除胰腺癌的成年人，其肿瘤必须对PSCA的表达测试为阳性。患者可能在手术后或化疗或治疗期间经历疾病进展，或者他们可能拒绝了标准治疗。但是他们必须具有足够的器官功能和超过12周的预期寿命，作为结果评估的一部分，将会对患者进行长达两年的随访。
这项名为“BP-012”的I期临床试验（ClinicalTrail.org 注册号：NCT02744287）在位于达拉斯的贝勒大学医学中心进行，是一项开放的非随机性剂量研究试验，主要是为了在30名不可手术切除的胰腺癌患者身上评估BPX-601联合Rimiducid治疗的安全性以及有效性（由Bellicum开发的Rimiducid旨在触发患者BPX-601患者的T细胞活化和增殖。它有助于控制治疗的活动和效力，是由人为施用于患者的，从而成为了治疗性T细胞免疫活性的一套“开关”）。试验将获得BPX-601的安全使用剂量、Rimiducid的安全注射剂量以及单次Rimiducid注射后CAR-T细胞随着时间推移的持续状态。
该试验的主要研究者、贝勒大学肿瘤学临时主任、医学博士Carlos Becerra表示，他对这次试验抱有很大希望，因为他们非常需要新的治疗胰腺癌的方法。在综合治疗疾病的各个阶段，患者一年的相对生存率为20％，五年内的相对生存率为7％。
根据癌症的发展阶段，标准治疗包括手术，化学疗法或联合放射疗法。Becerra说：“我们不断努力是为了寻求改善病人生存的方法。” Baylor Scott & White研究所的使命是助力创新治疗应用到临床上。这项试验是我们用来攻击最致命癌症之一的几种策略之一，它是使用人体自身的免疫系统来开发新的治疗胰腺癌的方法。
关于Bellicum
公司位于美国休斯敦，2014年底在美国上市的一家研发更为精细的下一代CAR-T细胞治疗技术的生物制药公司，产品目前处于临床实验阶段。公司专注于发现和研制治疗各类癌症的创新细胞免疫疗法，针对的疾病包括血癌，肿瘤，以及罕见遗传性血液病等。
Bellicum的一项核心技术CID（化学诱导的二聚体化技术）是给细胞疗法加入了一个“开关”，通过小分子rimiducid来控制信号通路的开关。该技术可以作为安全开关，rimiducid诱导细胞凋亡（当细胞疗法出现毒性时使用）；也可以作为活化开关，rimiducid诱导细胞更多的增殖（当细胞疗法作用不够强时使用）。细胞疗法一个很大的问题是个体差异大，剂量不好控制，有时候出现严重副作用，有时候又不够强起不到治疗效果，CID使得细胞疗法的应用更加灵活可控并且安全。
不过，虽然我们认为这种治疗有很大的希望，但它只是临床试验漫长过程的开始，很庆幸实体瘤的大胆尝试。然而完成这些试验的结论是否有效，是否会出现CD19-CAR T的不良反应和复发困扰不得而知。不管怎么样，关于胰腺癌CAR-T疗法，一个个八仙过海各显神通的格局值得期待，无论谁率先冲线，对千千万万患者来说都是福音。
国内CAR-T研发的同行们，
你们也在攻克胰腺癌的路上吗？
欢迎联系医麦客共同探讨未来发展！
参考出处：
http://www.medscape.com/viewarticle/846702#vp_2
http://www.pressreleasepoint.com/celyad-announces-registration-first-pancreatic-cancer-patient-its-car-t-nkr-2think-trial-belgium
http://www.curetoday.com/publications/cure/2017/gi-special-issue/car-t-cell-therapy-being-tested-in-pancreatic-cancer?p=2
CAR-T临床试验回顾：
西比曼集团联合江苏省人民医院启动CAR-T治疗难治性DLBCL临床试验
继Carl H June后又一位细胞治疗大牛也转向CAR-T联姻CRISPR基因编辑技术
纪念斯隆凯特林癌症中心CAR-T临床应用：超级CAR对抗实体瘤
最新：Cellectis第二例通用型CAR-T临床结果公布（外加仿制药的晴天霹雳）
行业前沿】Kite Pharma发布CD19 CAR-T最新临床结果
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本周干货pool：
CAR-T 大牛们的 Presentation 电子版
CAR-T疗法的概念最早来自于Zelig Eshhar教授（以色列人，德国洪堡大学教授），他提出将抗体的轻重链连接到T细胞表面TCR的恒定区上，随后又将scFv替换轻重链，避免了多次重复的转基因。这就是第一代CAR-T疗法，随后陆续应用到临床上。
宾大的Carl H June教授发表一例基于4-1BB共刺激信号、靶向CD19的二代CAR-T治疗案例，适应症为慢性粒细胞性白血病（CLL）。患者完全缓解，同时由于细胞因子风暴有发热症状。CAR-T的疗效持续达8周之久。
Renier Brentjens和Michel Sadelain（Baylor）发表基于CD28共刺激信号、靶向CD19的二代CAR-T疗法，患者包括慢性粒细胞性白血病（CLL）和急性粒细胞性白血病（ALL）。
Shannon L.Maude是美国费城儿童医院的CAR-T治疗专家，。他们进行的60例ALL患儿（中位年龄11岁）接受CAR-CD19 T细胞治疗后，12个月和24个月的总有效率（ORR）分别为79%和61%。在注意到出现严重CRS反应的患者具有很高的IL-6水平后，他们应用IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab）快速改善了CAR-T治疗后的严重CRS问题。（提醒：只有报名成功的会员才能在3个工作日内收到电子邮件。已经报名的会员给小编微信 ntwhf2005 发送会员编号即可获得。）