东华大学史向阳教授课题组在树状大分子纳米平台用于急性肺损伤药物/基因联合治疗上取得新进展

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急性肺损伤（ALI）是临床上常见的呼吸危急重症，是由心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。临床上以急性进行性加重的呼吸困难、呼吸窘迫、难治性低氧血症和非心源性肺水肿为早期表现。ALI的发病机制错综复杂，目前已知氧化应激及过度炎症反应是其发生发展的主要机制。虽然近年来ALI治疗在气道管理和保护机械通气策略等方面有长足进步，但因其致病环节众多且缺乏针对性治疗措施，ALI导致的死亡病例仍居高不下。因此，发展新型高效的ALI治疗手段迫在眉睫。

地塞米松（Dex）是一种具有强抗炎作用的合成类糖皮质激素，广泛用于治疗炎症性疾病。研究发现，Dex通过与其受体的作用来发挥其生物活性，与机体的应激和炎症反应密切相关，其作用机制是通过抑制环氧合酶（COX-2）的合成进而降低下游促炎因子（IL-1β，IL-6和TNF-α）的表达。但是，由于Dex自身水溶性差及毒副作用大等，因而限制了其炎症治疗应用。随着分子生物学技术的兴起，全新的基因治疗手段受到了人们广泛的关注。其中，以小型非编码RNA（microRNA）介导的RNA干扰基因治疗技术因其治疗特异性强和毒副作用小而受到研究者的青睐。MicroRNA-155通过对其下游靶点细胞因子信号转导抑制因子1（SOCS1）的调控进而在炎症、分化、免疫和感染中都发挥着调节作用。基因治疗的实现依赖于安全、高效的基因传递载体，非病毒载体由于具有低毒性、低免疫原性和高基因装载量等特点而备受关注。

在众多非病毒载体中，聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子是目前研究最深入的树状大分子之一，高度支化的三维立体结构和丰富的表面氨基令其被广泛应用于基因传递。在前期的研究中，史向阳教授团队将具有抗污性能的两性离子、叶酸和生育酚琥珀酸酯同时修饰在内部包裹金纳米颗粒的PAMAM树状大分子表面，获得的纳米载体可负载治疗性基因TNF-α siRNA，从而实现了对类风湿关节炎的化疗/基因治疗联合治疗（Li et al., Small 2020, 16, 2005661）。不仅如此，他们还设计了一种荧光胺标记的功能化PAMAM树状大分子纳米平台，将程序性死亡受体-配体1（PD-L1）的沉默基因传递至肿瘤细胞，可有效沉默PD-L1蛋白的表达，实现了基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗（Xue et al., Sci. China Mater. 2021, 64, 2045-2055）。

炎症的病理生理过程复杂多变，涉及多种不同的细胞和炎症细胞因子。单一模式的治疗似乎很难达到理想的治疗效果，因此有必要将两种不同的治疗模式结合起来。最近，史向阳教授课题组在基于PAMAM树状大分子纳米平台的ALI化学/基因联合治疗领域取得重要进展。研究团队以第五代PAMAM树状大分子为基础平台，通过聚乙二醇在其表面部分修饰Dex，然后在其内部空腔包裹金纳米颗粒，形成纳米载体（{(Au⁰)₂₅-G5.NH₂-(PEG-Dex)}DENPs，简称V2），最后与抗炎基因microRNA-155抑制剂（miR-155i）通过静电结合作用形成最终的纳米复合物（V2/miR-155i），用于ALI小鼠模型的化疗/基因治疗联合治疗（如图1所示）。研究结果显示：获得的树状大分子包裹的纳米金颗粒，每个树状大分子表面可修饰6.9个Dex分子，内部包裹的金核尺寸为2.1 nm，且尺寸分布均匀。形成的V2/miR-155i纳米复合物，具有良好的细胞相容性和高效的基因传递性能，通过对Dex和miR-155i共递送，能够高效地抑制COX-2、IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，并同时促进SOCS1和IL-10的高表达。

图 1. V2/miR-155i的合成路线图及其ALI治疗应用。

体内实验中，他们构建了脂多糖刺激的ALI小鼠模型，通过气道雾化给药方法，完成了对ALI的抗炎与肺组织修复治疗。治疗结束后通过实时荧光定量PCR、蛋白免疫印迹和酶联免疫吸附实验发现，病灶部位的促炎因子表达得到了有效的抑制。组织病理学实验表明V2/miR-155i复合物明显改善由脂多糖引起的肺组织损伤，可高效消除异常病理状态。相较于单模式的化疗与基因治疗，基于V2/miR-155i复合物的双模式治疗方法表现出更强的促炎因子抑制能力和肺损伤修复能力。他们开发的这种基于树状大分子纳米技术的协同递送平台有望用于递送其它药物和基因的组合，为治愈其它类型的炎症性疾病带来希望。

以上研究以“Co-delivery of Dexamethasone and a MicroRNA-155 Inhibitor Using Dendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles for Acute Lung Injury Therapy”为题，发表在美国化学会期刊Biomacromolecules (DOI: 10.1021/acs.biomac.1c01081)上。东华大学化学化工与生物工程学院硕士研究生李昌盛为第一作者，东华大学史向阳教授为通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1021/acs.biomac.1c01081

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