华东理工刘润辉教授课题组《J. Med. Chem.》：细胞穿透肽启发的多肽聚合物高效对抗侵袭性耐药真菌感染

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目前，全球范围内危及生命的真菌感染发病率居高不下，且随着免疫缺陷人群数量的增加而迅速增加。侵袭性真菌感染的死亡率很高，通常超过50%，每年造成约150万人死亡。其中念珠菌是最常见的致病真菌，占所有侵袭性真菌感染的70-90%。目前临床治疗侵袭性真菌病的抗真菌药物种类很少，且经常伴随着严重副作用。此外，耐药性的迅速传播也给抗真菌治疗带来了严峻挑战。因此迫切需要研究不易诱导真菌产生耐药性的低毒性、高选择性抗真菌剂。然而，真菌和哺乳动物细胞都是真核细胞，这给抗真菌药物的研究带来了巨大的挑战。尽管近年来已经成功发现了多种有效抗菌剂，特别是模拟抗菌肽的药物，但高效抗真菌药物却很少被报道。

华东理工大学刘润辉教授课题组长期开展基于多肽模拟的抗菌和抗感染治疗研究。本研究中，受细胞穿透肽（CPPs）八聚精氨酸启发，发现D,L-高精氨酸与L-谷氨酸的长链长多肽共聚物（27~28 mer）能够有效穿透真菌细胞膜进入细胞实现高效抗耐药真菌功能，且引入特定比例的L-谷氨酸所带来的正电荷屏蔽作用与部分两性离子结构有效降低了多肽聚合物的细胞毒性，减少了多肽聚合物与血浆蛋白的相互作用以避免蛋白聚集/沉淀。该成果以“An effective strategy to develop potent and selective antifungal agents from cell penetrating peptides in tackling drug-resistant invasive fungal infections”为题发表在《药物化学》（J. Med. Chem. 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00274）。

图1 抗真菌多肽共聚物的设计

研究人员设计合成一系列不同比例的D,L高精氨酸与L-谷氨酸多肽共聚物（HR_x-r-E_y）。研究发现，掺入20%的谷氨酸残基可以有效降低多肽聚合物的哺乳动物细胞毒性（IC₅₀ = 400 μg/mL），并削弱多肽-蛋白之间的相互作用，从而避免了蛋白聚集/沉淀的出现。优选多肽聚合物（HR₈₀-r-E₂₀）对多株临床分离耐药真菌展现出高效抗菌活性（MIC = 0.78~6.25 μg/mL）。此外该化合物相对于抗真菌药物两性霉素B，表现出良好的溶解性以及耐高温、紫外稳定性，为承受恶劣的储存和运输环境提供了便利。

图2 多肽聚合物的体外性能

机理研究中表明胍基化多肽共聚物能够有效穿透真菌细胞膜进入真菌细胞内部，进一步破坏真菌细胞器的完整性，从而杀死真菌。这种抗真菌机制也与该抗真菌多肽聚合物的设计和优化相符合。此外，这些研究结果均进一步支持和解释了多肽聚合物高选择性抗真菌和低耐药性风险的优势。

图3 多肽聚合物的抗真菌机理

最终，优选多肽聚合物HR₈₀-r-E₂₀在小鼠系统感染模型中表现有效的抗感染治疗效果，显著降低了重要器官感染的菌落负荷，减轻了真菌菌丝对组织（尤其为心脏、肾脏）入侵的严重程度，大大降低了真菌感染带来的炎症反应，并展现出优异的体内生物相容性和安全性，表现了突出的体内抗真菌感染治疗潜力。

图4 多肽聚合物抗真菌系统感染治疗效果

华东理工大学博士后武月铭和博士研究生江伟男是该论文的第一作者，刘润辉教授是通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委等基金的资助。

论文链接: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c00274

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