西南交大周绍兵教授、郭星教授团队《Nano Lett.》：顺序靶向聚合物胶束通过缓解氧化应激和炎症治疗缺血性脑卒中

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缺血性脑卒中后血流再通的过程中往往因再灌注损伤导致梗死区域的进一步扩大并加重神经功能缺损。再灌注损伤机制是一个复杂的病理过程，包括兴奋性毒性、氧化应激和神经炎症，最终导致神经元的死亡。卒中后的小胶质细胞的极性表型在维持中枢神经系统（CNS）稳态中发挥着重要的作用。促进小胶质细胞由促炎M1表型向抗炎M2表型极化是缓解卒中后再灌注损伤的一种潜在策略。此外，小胶质细胞的活化与再灌注期间活性氧（ROS）的过量产生密切相关，通过清除ROS可驱动小胶质细胞从M1向M2极化。然而，血脑屏障（BBB）的往往会阻碍药物在缺血区域的富集。

针对上述问题，西南交通大学医学院（生物医学工程研究院）周绍兵教授和郭星教授团队设计了一种顺序靶向纳米平台，在促进BBB渗透的同时，能够将抗氧化剂白藜芦醇（Res）递送至ROS产生的细胞器——线粒体，通过清除ROS以逆转线粒体功能障碍，调控小胶质细胞表型，缓解氧化应激和炎症，达到神经保护的作用（图1）。负载Res的cRGD-PEG-缩醛-PCL-PEG-TPP胶束（cRGD/TPP@Res）通过长链PEG屏蔽TPP基团。在保留TPP的线粒体靶向能力的同时，改善了其对BBB的非选择性。通过cRGD同缺血侧BBB相互作用确保药物在缺血侧大脑的富集。入脑被小胶质细胞摄取后，响应溶酶体的酸性环境，经缩醛键的断裂而释放长链PEG，促进TPP的暴露。使得cRGD/TPP@Res胶束转换为TPP@Res胶束，向线粒体的递送Res。通过去除过量的ROS来减轻氧化应激，并通过将M1小胶质细胞极化为M2表型来减少神经炎症。

图 1 顺序靶向聚合物胶束缓解氧化应激和炎症，增强缺血性卒中的治疗

体内治疗结果显示，cRGD/TPP@Res可减少缺血侧大脑的梗死区域以及抑制BBB结构的破坏（图2）。

图2 cRGD/TPP@Res治疗缺血性脑卒中的体内疗效

此外，cRGD/TPP@Res对卒中后的运动、感知、空间记忆等神经功能的恢复有着长期的改善作用，并可以提高卒中后存活率（图3）。

图3 缺血性脑卒中后长期神经功能恢复评价

该工作为治疗缺血性脑卒中的再灌注损伤过程中的炎症和氧化应激提供了一个有希望的策略。以上工作以“Shell-Sheddable Polymeric Micelles Alleviate Oxidative Stress and Inflammation for Enhanced Ischemic Stroke Therapy”为题发表于《Nano letters》。文章第一作者为西南交通大学医学院（生物医学工程研究院）博士生王振华，通讯作者为周绍兵教授和郭星教授。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.3c01567

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