世和携手于金明院士团队：NGS揭示直肠癌新辅放化疗预后/预测标志物

目前，新辅助放化疗（Preoperative neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）、全肠系膜切除术（Totalmesorectalexcision，TME）和辅助化疗的综合三联疗法是局部晚期直肠癌（LocalIy advanced rectal cancer，LARC）的标准护理方法^[1]。既往研究表明，nCRT有助于控制局部复发，提高病理完全缓解率，但仍有约30%的患者对nCRT响应不佳，超35%的患者在治疗后快速出现全身性复发^[2]。世和基因与山东省肿瘤医院于金明院士、袁双虎教授团队在该领域进行合作探索，旨在借助NGS检测挖掘与LARC nCRT疗效预测和预后相关的生物标志物，以便更好地指导LARC的精准治疗。相关研究成果于近期成功发表在Clinical and Translational Medicine（IF=10.6）上。

专家简介

于金明 院士

山东省肿瘤医院院长

中国工程院院士、博士生导师

• 山东省肿瘤医院院长

• 山东省人大常委会委员、教科文卫副主任

• 山东院士专家联合会首届会长

• 中央保健联系专家

• 中国抗癌协会副理事长

• 中华放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员

• 中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会名誉主任委员

• 山东省抗癌协会理事长

• 《中华肿瘤防治杂志》等多家杂志主编或副主编

袁双虎 教授

山东省肿瘤医院胸部放疗二科主任

主任医师、博士生导师

• 国务院特殊津贴专家

• 泰山学者

• 国家“万人计划”科技创新领军人才

• 中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG)执行主委

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委

• 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委

• 中国抗癌协会肺癌专委会常委

• 中华医学会放射肿瘤学会青委会副主委

• 《中华肿瘤防治杂志》《Precision Radiation Oncology（PRO)》编辑部主任

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研究亮点

1、 nCRT治疗前基线组织中的KRAS突变和MYC扩增是nCRT预后更差的独立预测标志物，而增加放疗剂量可提升该部分人群的nCRT疗效；

2、 手术组织中检出KRAS和FBXW7突变的患者复发风险更高；

3、95%的nCRT疗效较好患者（TRG0-2）未出现体细胞突变增加，而染色体不稳定性水平的降低与nCRT疗效较差显著相关；

4、基于NGS评估的手术切缘状态和nCRT诱导的肿瘤进化模式与nCRT疗效、术后复发风险相关。

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研究内容

本研究回顾性纳入76例接受nCRT+TME治疗的LARC患者，共采集治疗前基线样本76例、nCRT和TME后手术肿瘤样本72例、手术切缘样本55例，使用瑞递康^®放疗大Panel检测，结合临床信息从治疗前的基线特征、nCRT前后基因图谱的变化、手术切缘状态等多个维度全面揭示LARC nCRT预后/预测相关生物标志物。

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研究结果

神经侵犯、MYC扩增和KRAS突变与较差的nCRT反应显著相关

研究对76例患者基线样本进行多变量分析，结果表明神经侵犯、MYC扩增和KRAS突变与较差的nCRT疗效显著相关（图1）。随后，研究结合基因变异情况和nCRT期间的放疗剂量对患者治疗疗效作进一步分层。结果表明，MYC扩增和KRAS突变的患者，与低剂量（<50.4 Gy）组相比，高剂量（≥50.4Gy）组疗效更优（即TRG0-2）（图2）。这表明，基线组织中MYC扩增和KRAS突变是nCRT的潜在疗效预测标志物，或可用于指导nCRT期间的辐射剂量。

图1. 与nCRT疗效相关的基线分子特征

图2. 放疗剂量分层后不同基线分子特征人群接受nCRT的疗效分布

nCRT后体细胞突变增加，以及CIS减少与nCRT疗效较差显著相关

研究进一步比较了nCRT前后基因变异的总体差异，结果显示，相较于疗效较差组（TRG3），疗效较好组（TRG0-2）的非同义突变数量显著减少（图3A），且体细胞突变增加的可能性也更小（p=0.017）（图3C），甚至可能清零（图3D），然而TRG3组的染色体不稳定性水平（CIS）显著降低（图3B）。这表明，LARC患者放疗后的基因突变数量、染色体不稳定性水平的变化与nCRT疗效显著相关。

图3. 不同nCRT疗效组中，治疗前后体细胞突变数量及CIS的变化情况

nCRT前后不同的遗传进化模式与患者预后相关

研究进一步比较了nCRT治疗前（T0）、后（T1）的肿瘤组织基因突变图谱，并将其总结为三种经治前后的进化模式（图4A）：1)线性演化：T1中的所有突变来自T0（组1；n=43）；2)平行进化：T0和T1具有完全不同的突变谱（组2；n=8）；3)分支进化：在T0和T1之间具有部分重合突变（组3；n=21）。结合nCRT疗效分析发现，分支进化模式的患者接受nCRT疗效明显更差（图4B）。此外，结合患者预后信息分析发现，第3组的无病生存期（DFS）显著更差（图4C）。这表明，分支进化模式可能与较差的nCRT疗效和较高复发风险有关。

图4. 不同进化模式与nCRT疗效和预后的相关性

手术切缘样本的NGS评估状态与患者的术后复发风险密切相关

最后，研究进一步分析了55例患者的配对手术肿瘤（T1）和切缘（T2）样本。尽管所有手术切缘在组织学上均为阴性，但有22例（40.0%）被NGS评估为阳性。此外，被NGS评估为切缘阳性的患者，其复发风险明显更高（图5A）。多变量分析显示，NGS评估的手术切缘阳性、切缘组织中的FBXW7突变与术后复发风险更高显著相关（图5B）。

图5. NGS评估下的手术切缘状态与患者预后的相关性

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结语

本研究纳入76例接受nCRT+TME治疗的LARC患者，采集其治疗前后组织及手术切缘组织，使用瑞递康^®放疗大Panel进行NGS检测，并结合患者的临床信息，深入探究了基线分子图谱特征、肿瘤进化模式、NGS评估的切缘状态与患者nCRT疗效和复发风险的相关性。结果表明，治疗前患者肿瘤基线组织中的KRAS突变和MYC扩增可作为nCRT疗效较差的预测生物标志物。而基于NGS评估的手术切缘状态和nCRT诱导的肿瘤进化模式与nCRT疗效和术后复发风险密切相关。总的来说，本研究有利于研究者们加深对LARC患者接受nCRT治疗的疗效预测和预后相关分子标志物的理解，对推动临床LARC的精准治疗发展具有重要意义。

癌症是威胁人类生命健康的重大疾病之一，近30年来，全世界癌症的发病率以每年平均3-5%的速度递增。世和基因作为国内肿瘤精准医学龙头企业，利用技术创新，不断钻坚研微，始终奋斗于肿瘤精准治疗研究的第一线。未来我们期待与更多专家携手同行，加强科研合作，为实现“肿瘤，不应是一场宣判”的美好愿景砥砺前行。

参考文献

[1] Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, et al. Rectal Cancer, Version 2.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2018; 16: 874-901.

[2] Dong C, Ding Y, Weng S, et al. Update in version 2021 of CSCO guidelines for colorectal cancer from version 2020. Chin J Cancer Res 2021; 33: 302-307.

作者：河豚       审核：Iris       排版：Moro

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