▎药明康德内容团队编辑
在新型冠状病毒肺炎疫情持续蔓延的当下，每一条成功治疗的消息，都让我们看到了抗击疫情的曙光。随着上周一篇《新英格兰医学杂志》论文的发表，人们对remdesivir（瑞德西韦）这款在研药物产生了浓厚的兴趣。而在两天前，一名泰国患者接受抗流感药物和抗HIV感染药物的联合治疗后，症状出现快速改善，也让人们对类似的“鸡尾酒疗法”充满希望。把不同的抗病毒药物混合起来联合治疗，这样的“鸡尾酒疗法”会是抗击新型冠状病毒感染的成功之道吗？很多读者朋友在后台给我们留下了类似的疑问。带着这些问题，药明康德内容团队第一时间对艾滋病鸡尾酒疗法的主要发明人何大一教授进行了专访。在访谈中，这名《时代》周刊评选的1996年度风云人物表示目前的一些“鸡尾酒疗法”背后，并没有太多的科学依据。此外，他也向我们分享了关于新药研发方向，以及冠状病毒防疫的一些深入思考。
▲艾滋病鸡尾酒疗法主要发明人何大一教授（图片来源：何大一教授提供）药明康德内容团队：何大一教授您好，感谢您接受我们的专访。我们从泰国的鸡尾酒疗法说起吧。根据路透社新闻报道，这名患者在接受了洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）和奥司他韦（oseltamivir）的治疗后，病情很快出现了改善，您能否为我们的读者解释一下其中的原理？何大一教授：是的，我也读到了这条新闻。在中国之外，目前只有1名患者去世的消息。而剩下的100多名确诊患者中，无论是否得到了有效治疗，病情都在逐渐好转。所以我觉得泰国的新闻只是一个孤例，对它不应该有太多关注。从原理上看，过去人们就测试过抗流感药物oseltamivir，发现它对冠状病毒几乎没有什么效果，很少有人在用，所以我也不清楚为什么这名泰国医生选择用它来做治疗。治疗HIV感染的洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）至少还有一定的道理。过去在SARS病毒里的研究发现，这些药物有着比较弱的活性。考虑到HIV病毒的蛋白酶和冠状病毒的蛋白酶有一定相似性，这有着一定的依据。但它的活性不是非常强。我知道目前在中国有一些测试抗HIV感染药物的研究，我们应该看一下这些研究的结果。行业应该做的是根据这些冠状病毒的蛋白酶结构进行设计，寻找能够有效抑制SARS病毒、MERS病毒、新型冠状病毒、以及蝙蝠冠状病毒的化合物。这样我们才能长久性地解决冠状病毒在未来给我们带来的威胁。从目前来看，感染这种新型冠状病毒的患者中，绝大部分都会恢复。泰国医生只是提供了一个孤例。要确认它的疗效，还需要坚实的科学依据和严谨的临床试验。在疫情爆发期间，会有很多误导性的讯息，或是（和抗击疫情）不怎么相关的讯息。泰国的这条新闻属于后者。药明康德内容团队：在突发感染性疾病的治疗上，很多人倾向于“老药新用”。还有哪些“老药”有望治疗本次新型冠状病毒感染？何大一教授：在肝炎药物和艾滋病药物中，有一类药物能抑制“核酸聚合酶”，从而抑制病毒复制自己的遗传信息。很多治疗HIV感染的药物都属于这一类，丙肝药物里也有不少。而在冠状病毒里，也有类似的聚合酶，它叫做RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）。大家最近可能都知道吉利德（Gilead）的药物remdesivir，它就是这样一种RdRp抑制剂。它最早是针对埃博拉病毒（Ebola）开发出来的，现在很多人在观察它在抑制这种新病毒上的效果。一些实验数据表明有这个可能，但现在仍然为时过早，我们还不能确定。现在各家医药公司的化合物库中，也能找到许多这类的潜在新药分子。行业需要做的是开发一种生化筛选的方法，立即测试这些分子的潜力。另外，我在哥伦比亚大学的一些同事们也通过设计和分析，发现一些已经获批的乙肝药物有可能具有抗击冠状病毒的活性。我的同事们目前正开始测试这种可能性，它可能带来不同的研究方向。药明康德内容团队：在这些药物的测试上，您认为应该挨个进行测试，还是可以像鸡尾酒疗法那样，组合起来进行测试？何大一教授：为了让鸡尾酒疗法起效，其中的每一个成分至少都应有活性。随机把现有已获批的药物混合在一起，我觉得成功的机率非常低。现有获批的药物都是针对其他病毒做的优化。即便这些药物对新型冠状病毒有一定活性，这些活性也是未经优化的活性。所以这种鸡尾酒疗法未必会带来疗效的叠加，却会带来毒副作用的叠加。所以在目前这个阶段，我不会去尝试鸡尾酒疗法。相反，在目前这个阶段，我认为应该花力气去寻找能更好抑制冠状病毒的特效药。我们不但需要筛选对本次新型冠状病毒特异的分子，还需要根据SARS病毒、MERS病毒、以及蝙蝠体内的冠状病毒，进行后续的优化。只有这样，我们得到的药物才能针对整个冠状病毒家族，才能用于下一次可能爆发的冠状病毒疫情。想要在现成的分子里找到特效药，成功的可能性非常低。药明康德内容团队：当我们获得这些潜在疗法时，很有可能疫情已经得到了控制，无法找到足够的患者来测试它的疗效。我们要如何解决这个开发上的挑战？何大一教授：这是一个很好的问题。对于这种病毒，我们要做的是在实验室里开发好能够抑制这种病毒的药物或疫苗，并在不同的动物模型里做好测试，表明它能在动物体内生效。我们甚至还可以在未感染的健康人体内测试药代动力学。之后我们要生产制造一批这样的药物或疫苗，并储存起来以备后患。在针对流感和埃博拉病毒上，不少国家使用了这种策略。一旦类似的病毒再次爆发，人们就能很快进行临床试验，测试疗效。在SARS上，人们其实也开发了一些疫苗，并在动物上做了测试，显示其保护效果。但SARS消失后，没有人去做剩余的工作，白白错失了17年的时间。整个领域不应再犯同样的错误了。药明康德内容团队：相比药物，疫苗会是更好的预防措施吗？何大一教授：我认为药物和疫苗缺一不可。如果5年后出现了同一种冠状病毒爆发，我们当然可以用疫苗来减少病毒的传播。但对于已经感染的患者来说，我们依旧需要对他们进行治疗。所以我们还是需要双管齐下。疫苗的目的是为了产生中和性抗体，所以会专注冠状病毒的表面蛋白或衣壳蛋白。而且从SARS的研究中，我们知道其中一些靶点具有潜力。所以关键在于这些靶点是否在所有的冠状病毒中都具有保守性。过去几周我们实验室也研究了新型冠状病毒的序列，并将其与SARS病毒、MERS病毒、以及其他冠状病毒进行了比对。尽管这些病毒的表面蛋白有一些区别，但依旧存在不少相似性或相同性。所以科学家们可以根据这些信息开发广谱的冠状病毒疫苗，这是整个领域应该前进的方向。药明康德内容团队：您也提到了中和性抗体。很多读者询问我们，能否从康复期的患者血清中分离出中和性抗体，用于后续的治疗。您怎么看这一点？何大一教授：科学家们已经知道从一些患者体内分离出的血清能够中和这种新型冠状病毒，所以血清里的确存在中和性抗体。事实上，目前的技术已经发展得非常快了。如果从康复的患者体内提取出一些血液样本，在一周的时间里，我们就可以分离出其中的有效抗体。在全球范围内，也有不少实验室有这样的技术。这一块可能需要全球性的合作。药明康德内容团队：开发中和性抗体是一件非常困难的工作，您能向我们介绍下什么样的技术能如此迅捷吗？何大一教授：在患者康复的三周后，他们血液里的B细胞就会不断生产抗体，保护其免受疾病的威胁。在单细胞的水平上，我们可以获得其编码抗体重链/轻链的基因序列，在几天时间里对其进行重新构建和表达。从中，我们可以筛选出哪些抗体能够结合病毒蛋白，而哪些真正能够中和病毒。这是一种综合了高通量单细胞测序、单细胞克隆的技术。过去，这种技术主要用于开发抗HIV感染抗体。最近，它也被陆续用于流感和埃博拉病毒治疗领域。我认为我们同样可以把这种新技术用于分离针对冠状病毒的抗体。药明康德内容团队：您认为这些药物最终能取得怎样的效果？何大一教授：无论是冠状病毒还是流感病毒，都和HIV病毒不一样，它们不会把自己的基因插入到宿主的基因组里，所以理论上是完全可以治愈的。事实上，从SARS的病例，以及从本次新型冠状病毒的病例中，我们都看到，存活的患者体内，病毒的感染迹象都消失了。如果我们能开发出控制这种病毒的药物，免疫系统会做剩下的工作，并把这些病毒消灭干净。一旦患者康复，他们的体内就不会再找到病毒了。药明康德内容团队：感谢您的洞见！在专访的最后，您还有什么想要分享的内容吗？何大一教授：我想说这次疫情爆发以来，全球科学家群体都对其非常关注。有相关专业知识的人也非常希望能提供帮助，早日终结疫情。和17年前SARS爆发相比，中国的科技水平早已不可同日而语。但如果还有哪些我们能帮上忙的地方，我们都会尽力去帮。另一方面，我也想说除了科学的进展之外，在疫情的早期监测和防控方面，其实我们可以做得更好。也希望这会成为未来几年的关注重点之一。我也希望大家不要恐慌。目前，新型冠状病毒的确诊人数已经超过了2万，死亡病例也超过了400。但我们不要忘记，今年的流感季，就有大约500万人受感染，流感死亡病例也超过了5000（药明康德内容团队注：根据世界卫生组织的数据，全球每年流感爆发会带来300万-500万例重症感染，多达65万人死于相关的呼吸系统疾病）。我不是说不需要重视新型冠状病毒这种流行病，我们依旧需要全力以赴消灭疫情。但我想说，我们平时不当回事的流感，其实在某些方面的严重程度更甚。公众也要意识到这一点。如果要说从SARS和流感中学到了什么的话，我会说随着天气的回暖，当我们告别这个冬季，迎来春天，疫情可能会迎来终结。SARS疫情大约是在2003年夏天终结，流感则是在每年春季逐渐消失。我也期望今年的这场疫情同样能早日得到控制。
题图来源：药明康德内容团队制作
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