阿尔茨海默病疗法开发即将迎来拐点？深度解读礼来在研抗体详细结果
▎药明康德内容团队编辑
上周末，礼来公司（Eli Lilly and Company）在《新英格兰医学杂志》上发表了其阿尔茨海默病（AD）抗体疗法donanemab的2期临床试验详细结果。这一结果得到业界的广泛关注，因为AD药物开发的历史上，多个在研疗法已经在后期临床试验中“折戟沉沙”。然而去年，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）联合开发的抗β淀粉样蛋白（β-amyloid）抗体疗法aducanumab在3期临床试验中获得突破，目前它正在接受美国FDA的审评，有可能在今年夏天获得回复。
Donanemab同样是一款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体疗法，与aducanumab在作用机制上有很多相似之处。“淀粉样蛋白”假说作为AD疾病发生最重要的假说之一，由于近年来靶向疗法在临床试验阶段的挫折也受到了很多怀疑。继aducanumab之后，donanemab的积极临床结果有望进一步激励基于靶向淀粉样蛋白的疗法开发。今年，药明康德内容团队将为读者详细解读donanemab的临床试验结果，以及这些结果对AD疗法开发带来的启示。
Donanemab达到2期临床试验主要终点
在这项2期临床试验中，总计257名早期AD患者随机接受了donanemab或安慰剂的治疗。研究人员使用了一种称为整合阿尔茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）的评估指标来对患者的认知能力和日常生活能力进行综合的评估。在接受治疗76周之后，评分结果表明，接受donanemab治疗的患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%（p=0.04），达到了试验的主要终点。这意味着接受donanemab治疗患者的认知和日常生活能力的衰退速度得到缓解。
▲接受donanemab治疗的AD患者iADRS评分降低速度比安慰剂组慢（图片来源：参考资料[1]）
同时，正电子扫描（PET）成像显示，donanemab能够迅速清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积。在接受治疗6个月后，40%患者的PET检测呈阴性，意味着他们大脑中淀粉样蛋白沉积的水平和健康人没有显著区别。在接受治疗18个月之后，68%的患者达到了PET检测为阴性的水平。
▲Donanemab显著清除患者大脑中的淀粉样蛋白沉积（图片来源：参考资料[1] ）
此外，在多个检测认知能力和日常生活能力的次要终点方面，donanemab也表现出延缓认知能力和日常生活能力衰退的相同趋势。
此前，多种靶向淀粉样蛋白的在研疗法在临床试验中的表现并不理想，那么donanemab在2期临床试验的成功能够给我们带来什么启示？
大幅度降低大脑中淀粉样蛋白沉积是减轻症状的关键？
“淀粉样蛋白假说”（amyloid hypothesis）指出，AD的起因是由于患者大脑中的淀粉样蛋白前体（APP）被切割产生淀粉样蛋白（Aβ），这些Aβ单体会不断聚集生成2聚体，寡聚体，最终形成淀粉样蛋白沉积。
虽然目前有多种靶向淀粉样蛋白的在研疗法，但是它们的作用机制不同：例如靶向BACE的抑制剂旨在减少APP被切割而生成Aβ单体，它们可能在降低Aβ单体方面有更好的效果，但是并不一定能够有效清除已经形成的淀粉样蛋白沉积。而靶向可溶性淀粉样蛋白的抗体疗法虽然可以通过与淀粉样蛋白结合，帮助将它们从血液和大脑中清除，但是在治疗剂量范围内，能够与Aβ单体结合的单克隆抗体在与淀粉样蛋白沉积结合之前，已经与血液和脑脊液中的Aβ单体和寡聚体结合，导致它们无法再和淀粉样蛋白沉积相结合。
▲Donanemab旨在特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合，从而促进它们的清除（红框标准的位置，图片来源：参考资料[3]）
Donanemab与在大脑的淀粉样蛋白沉积中的特定Aβ亚型结合，从而能够跳过血液中Aβ单体的阻碍，与大脑中的淀粉样蛋白沉积特异性结合，加快它们的清除。这种作用机理与渤健公司的aducanumab的作用机理非常类似。而且，渤健的3期临床试验结果也显示，在能够持续接受高剂量aducanumab的患者中，PET检测发现他们大脑中淀粉样蛋白水平降低幅度更大，而且这些患者中的认知能力下降的速度也得到了更为显著的延缓。
这些结果可能意味着，靶向淀粉样蛋白的在研疗法此前效果不佳，可能是因为它们还未能把大脑中的淀粉样蛋白沉积降低到足够低的水平。
基于这一理念，罗氏（Roche）已经开展两项3期临床试验，在早期AD患者中检验高剂量淀粉样蛋白抗体gantenerumab的效果。这款单克隆抗体倾向于与大脑中聚集的Aβ蛋白结合，通过募集小胶质细胞和激活的巨噬细胞，降解淀粉样蛋白沉积。该公司还开发了“大脑穿梭”技术，能够帮助gantenerumab穿越血脑屏障，从而更有效地清除大脑中的淀粉样蛋白沉积。
在合适的时间给合适的患者使用合适的疗法
AD是一个发病时间长达数十年的疾病，在患者出现认知能力下降的临床症状之前10多年，淀粉样蛋白沉积已经在患者大脑中出现。AD患者群体是一个异质性非常强的群体，每位患者的疾病进展速度、疾病发展阶段、以及影响疾病发展的原因都各不相同。因此也可以想象，靶向淀粉样蛋白沉积的疗法只会对一部分患者产生疗效。
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在今年的药明康德全球论坛上，哈佛大学医学院的Rudolph Tanzi教授就指出，治疗AD需要在“合适的时间给合适的患者使用合适的疗法”。在疾病早期出现淀粉样蛋白沉积时，使用清除沉积的疗法可能会产生效果，然而在大脑已经出现神经炎症之后，单纯清除淀粉样蛋白沉积可能效果不佳，因为这时候神经炎症造成的大脑神经细胞的死亡，可能比淀粉样蛋白沉积更为严重。
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这好比在治疗COVID-19时，在最初感染新冠病毒后使用抗病毒疗法或中和抗体疗法能够取得良好的效果，但是患者一旦病情严重到已经住院，抑制身体中的过度炎症反应就成了挽救生命的当务之急，在这时候单纯消灭病毒也无法起到很好的治疗效果。
Donanemab和aducanumab的临床试验的共同特点是使用生物标志物来筛选接受治疗的患者人群。在aducanumab的临床试验中，研究人员使用PET检测出的淀粉样蛋白沉积程度来筛选接受治疗的患者。而在donanemab的临床试验中，研究人员不但使用PET检测淀粉样蛋白沉积，还用类似手法检测了患者大脑中的 tau蛋白水平。Tau蛋白与淀粉样蛋白沉积一样，是患者大脑中的标志性特征，它的出现一般比淀粉样蛋白沉积要晚，与患者认知水平下降的相关性更为密切。在donanemab的临床试验中，研究人员没有选择tau蛋白水平太高的患者，因为这些患者的疾病可能已经进入到更为后期的阶段。这时候单纯降低淀粉样蛋白水平，可能效果不佳。
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此前，AZTherapies公司的首席执行官David Elmaleh博士在访谈中也提到，多项治疗AD的临床试验未能获得成功，并不代表药物研发背后的科学理论的错误，而是在疾病进展的描述、临床试验的设计、患者异质性等其它方面出现了问题。
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在今年药明康德全球论坛上，阿尔茨海默病药物发现基金会首席科学官Howard Fillit博士也指出，在临床试验的设计上，阿尔茨海默病领域比癌症领域要落后几十年。然而在2020年，“我们终于可以说，我们知道如何真正进行临床试验，并且今后会越来越好。”
面向未来：“多管齐下”带来希望
礼来公司的donanemab的2期临床试验结果仍然需要在更大规模中的临床试验中得到验证。由于AD疾病的复杂性，靶向淀粉样蛋白的疗法即使取得成功，也不大可能对所有类型的患者都产生效果。因此，通过靶向AD疾病发生的不同阶段，使用多种创新治疗模式，才能更为有效和全面地对AD患者进行治疗。
可喜的是，此前靶向炎症反应的创新疗法在治疗阿尔茨海默病的2b/3期临床试验中也获得了积极结果。近日，麻省理工学院蔡立慧教授联合创建的Cognito Therapeutics公司宣布，其通过声光刺激来治疗AD的创新数字疗法，在2期临床试验中不但延缓患者的记忆和认知能力下降速度，还将大脑萎缩速度也降低了61%。
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在今年1月的药明康德全球论坛上，专家们还提到，基因疗法和反义寡核苷酸疗法等创新治疗模式都有可能为治疗AD带来希望。Nitrome Biosciences首席执行官兼首席科学官Irene Griswold-Prenner博士表示，虽然距离要达到的目标还有很长的路要走，但是神经退行性疾病领域药物开发的拐点即将到来！
参考资料：[1] Mintun et al., (2021). Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2100708[2] Lilly's donanemab slowed Alzheimer's disease progression in Phase 2 trial: full data presented at AD/PD™ 2021 and published in NEJM. Retrieved March 13, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-slowed-alzheimers-disease-progression-phase-2[3] Therapeutic development for Alzheimer’s disease at Eli Lilly and Company. Retrieved January 11, 2021, from https://media.nature.com/full/nature-cms/uploads/ckeditor/attachments/8368/Lilly.pdf.
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