▎药明康德内容团队编辑
在2022年这个史上最热夏天，燃烧卡路里又成为大多数人的迫切需求。关于如何减肥，健身、节食是刻进人类DNA里的方法，而药物总给人留下不安全、没效果的印象。然而近期，一些减肥疗法取得了相当积极的进展：《自然》子刊的一篇论文找到了降低腹部脂肪的关键基因突变，未来可能只需要一年打一针便能消除“游泳圈”；礼来在《新英格兰医学杂志》上公布了糖尿病治疗药物tirzepatide的3期临床试验结果，72周的治疗周期后患者减重最高可达22.5%，树立了减肥药减重效果新标杆。在安全有效的前提下，相比于锻炼、节食需要持之以恒地努力，药物治疗不失为一条“躺赢”的捷径。基于减肥领域巨大的未竟需求，药明康德内容团队汇总整理出针对减肥这一适应症的最新临床在研药物管线（截至2022年8月3日），以期呈现减肥药物研发现状和未来趋势。据不完全统计，目前共有31款处于临床2期、3期、预注册及已上市的在研减肥疗法。其中2期17款，3期2款，预注册2款，已上市10款。
药物开发趋势一：靶点多元化
- 以GLP-1受体激动剂为代表的肠促胰岛素（incretin）疗法在各个阶段疗法中均占主导地位。
- 处于2期临床开发阶段的疗法靶点种类更加丰富，机制更为新颖，包括可控代谢加速器、神经肽YY5受体，IKKε/TBK1，激活素Ⅱ型受体等，3期及更高状态疗法靶点相对较为单一。
药物开发趋势二：未来将大力发展口服剂型
口服与注射药物数量大致相当，口服剂型比重随着研发状态降低而减少，然而在2期临床阶段比重又回升到53%。这一趋势与特定靶点在各临床试验阶段的百分比曲线大致同步。
药物开发趋势三：减重效果突破瓶颈
从已上市、预注册到3期临床阶段，药物减重效果稳步提升，不断突破以往5%-10%的减重瓶颈。
靶点：GLP-1受体主导，多重机制肠促胰岛素高速增长
从2期临床到上市的各开发阶段中，以GLP-1受体作为靶点的疗法都是数量最多的。GLP-1（胰高血糖素样肽1）属于一类被称为肠促胰岛素（incretin）的激素，肠促胰岛素由位于肠道的内分泌细胞产生，在进食后几分钟内就会分泌到血液中，其生理作用包括调节进食后胰岛素的释放，以及作用于人体的下丘脑调节食欲。除GLP-1外，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）也是常见的肠促胰岛素。近年来美国FDA批准上市的减肥药物司格美鲁肽（semaglutide）以及利拉鲁肽（liraglutide）均为GLP-1受体激动剂，该靶点的安全有效性已在真实世界研究中得到验证。具体而言，GLP-1受体激动剂在已上市药物中占比为30%，在预注册药物中占比50%，在2期药物中占比18%，由此可见单一的GLP-1受体激动剂在早期临床开发疗法的比例逐渐降低，而GLP-1/GCG、GLP-1/GIP、GLP-1/GCG/GIP等双重、三重受体激动剂则更多分布在2期、3期临床试验阶段，但尚未进入预注册、上市阶段，说明GLP-1靶向疗法上市后的安全有效性带动了针对多重机制的肠促胰岛素疗法的研究，因为能量代谢的调节本身涉及多种激素，药物靶向多种信号通路可能会产生协同作用，从而使得疗效更显著。除肠促胰岛素这一类靶点外，从已上市到2期阶段，疗法总体呈现出靶点愈加多样化、新颖化的趋势。已上市的10款药物中有5种针对非肠促胰岛素靶点，sibutramine sulfate和sibutramine mesylate属于5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（SNDRIs），orlistat和cetilistat靶向胃肠道脂肪酶，naltrexone + bupropion分别靶向阿片受体与肾上腺素能受体，这些靶点的历史较为悠久。
预注册的2款疗法中除了GLP-1受体激动剂外，tesofensine依然是SNDRIs。而到了3期疗法中，tirzepatide是GLP-1/GIP受体双重激动剂，cagrilintide是长效胰淀素类似物。胰淀素（amylin）是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。
最后在17款进行2期临床试验的疗法中，非肠促胰岛素作用机制共有8种，分别为可控代谢加速器（CMAs）、神经肽YY5受体、食欲调节激素、代谢疾病的重要调节因子IKKε/TBK1、SIRT1蛋白、激活素Ⅱ型受体、苦味受体TAS2R、淀粉酶/葡萄糖苷酶，这些机制相对而言较为新颖。苦味受体不但在口腔中介导苦味的感知，而且在身体的其它组织中也有表达。Aardvark Therapeutics的ARD-101与肠道细胞表面TAS2R的结合可增加GLP-1等内源性肠肽激素的表达，从而产生全身性代谢调节作用。HU6是一种可控代谢加速器（CMAs），可有限度地激活线粒体解偶联，通过将质子从线粒体膜间隙中运出，能促进糖和脂肪氧化的增加，同时维持三磷酸腺苷的产生水平不变。激活这一过程会导致脂肪积累减少，并防止全身额外的脂肪积累。早期临床疗法中新型靶点的不断涌现反映出产业正积极探索治疗减肥的创新策略。
在31款药物中，口服药物有16款，注射药物有15款。按照临床阶段细分，已上市药物中口服形式占比60%，而在预注册和2期临床阶段，口服药物比重下降为50%和53%，正在进行3期临床试验的2款药物都通过注射给药。在已上市和预注册状态的药物中，以GLP-1受体激动剂为代表的肠促胰岛素疗法的给药途径均为注射，只有在2期临床阶段，7款肠促胰岛素疗法中才出现2款通过口服给药。从中可以看出肠促胰岛素疗法由于半衰期较短，采取注射比口服能达到更佳的药物吸收效果。这也解释了口服疗法比重在不同临床试验阶段下的波动，在已上市、预注册、3期状态下，由于肠促胰岛素疗法比重的攀升口服药物比例随之下降，在2期阶段，随着靶点的多元化分布和口服肠促胰岛素疗法的开发，口服药物所占百分比再度回升。放眼未来，口服减肥疗法的发展趋势或将优于注射，因为口服的用药依从性显著高于注射，从肠促胰岛素这样本身难以制成口服剂型的药物正被探索用于口服可以推测产业将投入更多资源开发减肥药物的口服制剂。
▲不同减肥疗法降低体重的效果（图片来源：参考资料[1]）
减肥疗法的效果是备受关注的话题，此处援引Nature Reviews Drug Discovery的减肥疗法综述中的数据，在现有减肥方法中，减重手术的效果最为显著，平均减重可达约30%，然而实施减重手术对于患者有较为严苛的条件，并且手术风险、术后恢复也是无法忽视的不确定因素。与之相比，减肥药物在便捷性、安全性方面要大大超越外科手术，但减重效果却不及前者，大多数减肥药只能将体重降低5%-10%，极个别能减重10%-15%。历史上，减重药物的开发可谓充满了坎坷与波折。据文献报道，早在上世纪30年代就有药品获批用于减肥，然而大多数都因为严重的毒副作用而撤市。
那么进入2022年以来减肥药物是否在减重效果方面有所进展呢，下面我们进行了一些简单分析。在所有披露减重效果的疗法中，挑选出衡量指标为减重百分比的数据，按照临床试验阶段分组，分别计算出各组别平均值（2期在研疗法由于数据点较少故最终没有入选）。结果显示，已上市、预注册、3期减肥药物的平均减重百分比依次上升，药物的减重效果上限正不断提高。例如司格美鲁肽（semaglutide）的STEP 3a期临床试验结果显示，使用该药物治疗的肥胖患者平均体重减轻17-18% ，并且效果维持超过68周。7月26日，礼来公司在《新英格兰医学杂志》上发表了tirzepatide的临床3期试验SURMOUNT-1的结果，在第72周，与基线相比15 mgtirzepatide组患者体重减少22.5%（23.6kg），效果堪比减肥手术。虽然目前在大众认知内药物并非减肥的首选方法，大部分减肥药物也还处于中早期开发阶段，但靶点多元化、剂型便捷性提高、减重效果提升这三大趋势体现出产业对于减肥疗法的关注与投入，期待更多有效、安全、方便的减肥药物能够尽早出现，缓解全球肥胖人群不断扩大的公共健康危机。了解更多FDA获批新药
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1. Müller et al., (2021). Anti- obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-021-00337-82. Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1. Retrieved August 25, 2022, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-delivered-225-weight-loss-adults-obesity-or
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