靶向p53新突破！上海交大团队首次在人体内恢复抑癌蛋白活性
▎药明康德内容团队编辑
p53是人类癌症中突变频率最高的蛋白之一，全球约一半癌症患者编码p53的TP53基因发生突变，导致p53失活。p53是著名的抑癌蛋白，但同时也是新药开发领域最难靶向的靶点之一，目前全球尚未有任何靶向p53的有效疗法获批。日前，上海交通大学卢敏博士领衔的研究团队在靶向p53领域获得重大突破，发现了390个活性可以被恢复的p53突变体，并且首次在人体中恢复了p53突变体的活性。这一研究为系统性地开发恢复p53突变体活性的创新疗法，实现癌症患者的精准治疗提供了路线图。
p53蛋白在人体中通过监测和修复细胞分裂中出现的错误，消灭可能产生癌变的细胞，预防癌症发生，并且抑制致癌基因突变导致的细胞恶性增殖。此前的研究已经在癌细胞中发现了超过2000种p53突变体。它们通过不同的机制导致p53的失活或者缺失。成功靶向p53，需要恢复p53已经失去的活性。然而目前获得批准的抗癌药物几乎均为抑制在癌细胞中过度激活的致癌蛋白，还没有一款靶向抑癌蛋白的药物获得批准。
几十年来，针对p53的新药开发已经取得了一些成绩，多款促进p53热稳定性，恢复p53突变体三维结构和功能的在研疗法已经在临床前和临床期研究中展现出可喜的活性。其中，卢敏博士的团队在2020年发表的研究显示，三氧化二砷（ATO）能够让不能正常折叠的p53突变蛋白恢复折叠，产生具有抑癌功能的三维结构。
不过，在上千种p53突变体中，哪些突变体能够被三氧化二砷恢复功能？这些突变体又具有哪些特征？这些特征能否指导p53靶向疗法的开发？卢敏博士的团队对这些问题进行了系统性的研究。
研究团队利用生化检测、体外细胞培养，和小鼠模型对800种最常见的p53突变体进行了评估，衡量它们的活性能否被三氧化二砷挽救。实验结果发现，其中390种p53突变体能够被三氧化二砷挽救，其中33种突变体在三项检测中活性均得到显著恢复，接近野生型p53的水平。
▲评估哪些p53突变体的活性能够被三氧化二砷挽救的策略（图片来源：参考资料[1]）
对这些p53突变体结构特征的分析显示，影响p53突变体活性能否被恢复的因素有三点：突变位点野生型氨基酸的溶剂可及性，p53突变体的温度敏感性，以及氨基酸突变位点与药物结合位点之间的距离。根据这些因素，研究人员可以把p53突变体划分为不同的类型，预测出三氧化二砷对哪些突变体可以产生疗效。研究人员划分的I类p53突变体的活性可以被三氧化二砷恢复到接近野生型的水平。这一分类模式的有效性在后续的小鼠异种移植模型中也得到了验证。
那么，三氧化二砷对I类p53突变体的效力能否在人体中得到验证？由于三氧化二砷已经在临床试验中被用于治疗某些白血病，这给研究人员一个机会来分析三氧化二砷在人体中对p53突变体的作用。他们发现了一位参与临床试验的白血病患者，他的肿瘤细胞中主要携带一种I类p53突变体（V272M）。他已经接受了一个疗程的三氧化二砷单药治疗。研究人员利用单细胞RNA测序对这名患者在接受治疗前和接受三氧化二砷治疗后的血液样本进行了分析，发现在接受三氧化二砷治疗后，血液中肿瘤细胞的基因表达图谱发生显著变化，许多被p53调控的基因的表达水平产生了与p53活性恢复相符的变化。这意味着，三氧化二砷在这名患者中起到了恢复p53突变体活性的作用。
对肿瘤细胞相关生物标志物的分析也显示，这名患者在接受三氧化二砷治疗之后，与癌细胞相关的生物标志物水平显著下降，意味着三氧化二砷产生了疗效。不过这一效果仍然需要在后续的临床试验中进一步验证。
▲可能成药的p53突变体在癌症患者中的比例（图片来源：参考资料[1]）
研究人员表示，这项研究发现了390个可能成药的p53突变体，并且首次显示三氧化二砷在人体内可恢复p53活性。此外，它提供了一个p53靶向药物开发的新策略，此前对p53突变体靶点的选择往往基于突变体在患者群体中是否常见。而这项研究显示，常见的突变体并不见得容易成药，而这项研究中具有高成药性的I型p53突变体，不但能够被三氧化二砷恢复功能，也很有可能被其它提高p53热稳定性的潜在疗法恢复功能。研究人员指出，这些成药性高的I型p53突变体在癌症患者中的比例为0.48%，并且广泛存在于多种癌症中，在所有癌症中出现的患者数目与EGFR抑制剂或KRAS G12C抑制剂治疗的患者数目相当。它们代表着根据患者携带的p53突变体类型，开发精准疗法的机会。目前，研究人员正在启动篮式2期临床试验，根据患者携带的p53突变体类型，在多种癌症类型患者中招募参与者。他们表示，这一精准治疗模式有望帮助攻克p53这一不可成药靶点。
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