速递 | 靶向STAT3和IRAK4，两款潜在“first-in-class”蛋白降解剂最新临床数据积极
▎药明康德内容团队编辑
Kymera Therapeutics今日公布新的数据，显示其肿瘤学项目KT-333和KT-413在正在进行的临床1a期剂量递增试验中，持续显示出具剂量依赖性的强大靶标降解效果，没有观察到剂量限制性毒性（DLTs）。KT-333与KT-413是潜在“first-in-class”的蛋白降解小分子药物，分别可降解STAT3与IRAK4蛋白。其中KT-333的临床数据将在2023年的国际恶性淋巴瘤大会（ICML）上公布。
STAT3蛋白与许多种类的癌症、炎症与自体免疫疾病的进展息息相关。但身为转录因子的STAT3长久以来被认为不可成药。KT-333是一项针对癌症适应症所开发，靶向STAT3的选择性异双功能（heterobifunctional）蛋白降解小分子药物。
直至2023年5月1日的数据截止日期，13名患者在试验的前四个剂量水平（DL1-4）接受了平均五剂的治疗，包含患有实体瘤以及周边和皮肤T细胞淋巴瘤的患者。这包括2名参与DL4的患者。截至数据截止日期，接受DL4的患者中没有报告任何不良事件（AEs）。在3个已完成剂量水平（DL1-3）的数据分析中发现：
药物的血浆暴露量随剂量增加，达到接近预计有疗效的水平。
KT-333显示出剂量依赖性的STAT3降解，在外周血单核细胞（PBMCs）中平均最大降解水平达88%，并有STAT3通路受抑制和外周血中炎症生物标记物下调的迹象。使用DL3患者的降解程度接近临床前模型中产生显著抗肿瘤活性的降解水平。
在该研究中未观察到DLTs。
KT-413则是一款针对带有MYD88突变的B细胞淋巴瘤所开发的选择性异双功能蛋白降解小分子药物。KT-413可以造成IRAK4激酶与IMiD药物底物lkaros与Aiolos的降解。
在DL1-4中，有五名患者接受了平均2.2剂的治疗。这些患者包括患有转化型活化B细胞样（ABC）-弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和浆母细胞淋巴瘤的患者，除一名携带MYD88功能增益突变的患者外，所有人都是MYD88野生型。截至数据截止日期2023年6月1日，包含4个剂量水平患者的数据显示：
药物血浆暴露量随剂量增加，达到接近预计有疗效的水平。
KT-413在PBMC中实现了剂量依赖性的降解，IRAK4降解水平高达70%，Ikaros和Aiolos在患者使用单剂治疗后的降解水平达96-100%。使用DL3-4药物患者的靶蛋白降解程度与MYD88突变淋巴瘤临床前模型中达成显著抗肿瘤活性的降解水平一致。
在该研究中没有观察到DLTs或与药物相关的中性粒细胞减少症。
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参考资料：
[1] Kymera Therapeutics’ STAT3 Degrader KT-333 and IRAKIMiD Degrader KT-413 Demonstrate Desired Target Knockdown and Safety with Continued Dose Escalation in Ongoing Phase I Clinical Trials. Retrieved June 14, 2023 from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-therapeutics-stat3-degrader-kt-333-and-irakimid-degrader
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