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靶向蛋白降解（TPD）是一个快速发展的领域，它有潜力彻底革新我们对疾病的治疗方式。TPD策略是使用小分子来选择性地降解致病蛋白，相比于传统的小分子抑制剂，它展现出了多方面的优势。TPD的概念已经诞生数十年，伴随着化学生物学和药物发现领域研究的不断深入，这一技术近年来得到了广泛关注。近期，《细胞》杂志子刊Cell Chemical Biology发表了一篇综述文章，详细探讨了靶向蛋白降解疗法的进展和未来的方向。
靶向蛋白降解剂是一种新的药物模式，可以彻底消除蛋白质，而不仅仅是抑制它们的活性。TPD的工作原理是利用细胞自身的蛋白质清除机制，即蛋白酶体和溶酶体途径，选择性地降解致病蛋白质。以大热的蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeric molecule，PROTAC）技术为例，它利用PROTAC分子将泛素连接酶招募到目标蛋白附近，给目标蛋白打上泛素标签，使其被蛋白酶体降解。随后，泛素分子和PROTAC分子从目标蛋白上脱离并被循环利用。靶向蛋白降解剂比传统的小分子抑制剂有几个优势，包括能够靶向以前被认为“不可成药”的蛋白质、影响蛋白的非催化功能等。当前，主要的靶向蛋白降解剂形式包括单价和二价小分子降解剂。单价降解剂由能够与特定靶蛋白结合的单个结合配体组成。单价降解剂分子量低，这使得它们很难与传统的抑制剂区分开，但也正因如此，它们可以按照大多数既定的药物开发模式进行优化。从机理上看，单价降解剂可以充当干扰剂，驱动靶蛋白形成一个易被药物干预的构象状态，或者充当“胶水分子”，优先与目标蛋白或细胞内的蛋白降解体系成分（如泛素）结合，修饰其表面，使它们之间产生蛋白-蛋白相互作用。二价降解剂由两个通过接头分子连接在一起的小分子配体组成。每个配体与不同的蛋白质结合，其中一个配体专门与目标蛋白质结合，另一个配体则与引发蛋白降解机制的蛋白分子结合。这种设计使得二价降解剂能够扩大可降解靶点的范围。另一方面，由于二价降解剂比典型的小分子药物具有更大的分子量，它们在药物化学方面面临更多挑战，这些挑战包括如何实现口服给药、确保其在中枢神经系统（CNS）中的有效分布、以及满足制剂和代谢产物相关毒性的要求。近年来，TPD领域取得了显著进展。其中，新型TPD策略的发展尤为突出，例如PROTAC、分子胶以及溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），它们在癌症、神经退行性疾病和病毒感染等多种疾病的临床前研究中展现了巨大的治疗潜力。随着对TPD领域的投资激增，一批以TPD为核心的创新企业和合作伙伴关系相继成立。这种投资推动了TPD技术平台和方法的快速创新和拓展，进一步加速了新型TPD药物的研发进程。▲专注于TPD的部分医药企业及其合作伙伴关系（药明康德内容团队制作，数据来源：参考资料[1]）随着研究的深入，科学家们对蛋白降解机制的了解也逐步加深，这使得多个关键靶点得以被有效降解，解决了以往药物研发中的一些难题。TPD药物在临床应用上已经取得了重大突破，目前，数种TPD药物正在针对乳腺癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤等不同类型的癌症进行临床试验，并在早期研究中表现出了积极的治疗效果，为患者提供了更多的治疗选择。值得一提的是，其中三种蛋白降解治疗方法获得了FDA的批准并正式上市。▲已进入临床阶段的TPD疗法（药明康德内容团队制作，数据来源：参考资料[2]，药明康德内容部数据库）经过数年的发展，TPD领域的应用范围逐渐扩大到其他医学领域，如自身免疫性疾病、炎症性疾病等。多家医药企业也与学术界建立了紧密的合作关系，共同推动TPD药物从基础研究到临床应用的转化。预计在未来几年，我们将看到更多的TPD药物进入临床试验阶段，为全球患者带来更多的希望。总的来说，TPD的未来可期，有望为各种疾病带来更为有效的治疗手段。尽管TPD仍然面临一些挑战有待克服，但该领域的快速发展势头预示着TPD将在未来数年内持续成为药物研发的焦点。近年来，TPD的一个发展趋势是与其他学科，如合成生物学、蛋白工程和核酸调控的深度融合，从而让TPD分子的形式变得更为多样化。例如，为了特异性地降解目标蛋白，研究者们正在设计类似于抗体偶联药物（ADC）的新型结构“抗体-PROTAC”偶联物。这种结构由定向E3连接酶的降解剂分子与抗体连接子结合而成，当抗体-PROTAC进入细胞后，连接子会被水解，从而释放活性的PROTAC，并进一步诱导目标蛋白的降解。此外，双特异性抗体降解剂被证实能够有效地驱动与细胞膜结合的E3泛素连接酶RNF和ZNRF3，从而导致诸如PD-L1、EGFR和IGF1R等跨膜蛋白的降解。另一发展趋势是基于蛋白质的生物降解剂（biodegraders），这种生物降解剂以细胞内一种嵌合蛋白为中心，该嵌合蛋白由一个高亲和力目标结合域和一个工程化的E3泛素连接酶适配器融合而成。在向细胞递送编码生物降解剂蛋白的mRNA后，它可以针对如增殖细胞核抗原（PCNA）这类重要的癌症蛋白进行作用。另一方面，为了扩大可降解基因组的范围，寡核苷酸已开始被用来针对那些缺乏明确的可供配体结合口袋结构的RNA和DNA结合蛋白。除了通过诱导蛋白泛素化的方法外，我们预见新的邻近性诱导调控策略也会引导其它的转录后修饰（PTM），例如去泛素化、去磷酸化、磷酸化和乙酰化，进而实现目标蛋白的稳定、失活、激活和定位等多种功能。这些创新性的研究进一步推动了TPD领域的发展，为其带来更多转化应用的机会。通过结合传统的药物研发方法和新兴技术，研究人员正在不断拓展TPD策略的应用边界。这些进展不仅凸显了跨学科合作的重要性，还突出了科学研究、技术创新和药物开发之间的紧密结合。随着更多的药物靶点和治疗方法得到开发和验证，我们期待在未来看到更多的靶向蛋白降解疗法进入临床阶段，为患者带来实际的治疗益处。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料：
[1] Teng, Mingxing, and Nathanael S Gray. “The rise of degrader drugs.” Cell chemical biology, S2451-9456(23)00198-8. 6 Jul. 2023, doi:10.1016/j.chembiol.2023.06.020
[2] Chirnomas, Deborah et al. “Protein degraders enter the clinic - a new approach to cancer therapy.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 20,4 (2023): 265-278. doi:10.1038/s41571-023-00736-3
[3] Maneiro, Marı A et al. “Antibody-PROTAC Conjugates Enable HER2-Dependent Targeted Protein Degradation of BRD4.” ACS chemical biology vol. 15,6 (2020): 1306-1312. doi:10.1021/acschembio.0c00285
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