进军NASH！GLP-1药物降糖减肥之外还能再获突破吗?

▎药明康德内容团队编辑

近年来，以司美格鲁肽为代表的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以及靶向GLP-1受体与其它肠促胰岛素（incretin）信号通路的双重/三重受体激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖症方面表现出显著疗效。在这些疾病之外，GLP-1受体激动剂在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）领域的应用也受到广泛关注。诺和诺德公司已经开展一项3期临床试验，检验司美格鲁肽在无肝硬化NASH患者中的疗效，那么GLP-1受体激动剂和其它靶向肠促胰岛素信号通路的受体激动剂治疗NASH的前景如何？

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GLP-1受体激动剂：潜力可期，仍需验证

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式。据估计，全球超过20%的成年人患有NAFLD。NASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。

目前，司美格鲁肽用于治疗NASH的2期临床试验已经产生了一些积极的数据。在一项包含320名NASH患者的2期临床试验中（肝纤维化级别为F1，F2，F3级），司美格鲁肽剂量依赖性改善患者NASH症状的消除。在治疗72周后，与安慰剂相比，显著改善NASH症状清除的同时，未导致肝纤维化的恶化。

▲司美格鲁肽治疗NASH患者的2期临床结果（图片来源：诺和诺德官网）

不过司美格鲁肽和其它GLP-1受体激动剂能否改善患者的肝纤维化水平仍然需要澄清。由于GLP-1受体激动剂可以改善患者的整体代谢健康，这可能导致NASH症状（包括肝脏脂肪水平，肝脏炎症和气球样病变）的缓解。然而，GLP-1受体本身并不在肝脏中表达，因此GLP-1受体激动剂能否直接作用于肝脏仍然是需要解答的问题。

在上面的这项临床试验司美格鲁肽对这些患者的肝纤维化水平的改善并没有达到统计显著水平。而在另一项治疗肝纤维化达到F4水平的代偿性肝硬化NASH患者中，司美格鲁肽对肝纤维化的改善并没有优于安慰剂。

靶向更多肠促胰岛素信号通路能提高疗效吗？

新一代的双靶点和多靶点疗法在靶向GLP-1受体之外，还靶向胰高血糖素受体，葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体介导的信号通路。今年6月，默沙东公司公布了其GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide治疗NASH的2a期临床试验结果。与GLP-1受体激动剂相比，efinopegdutide更为显著地降低了患者肝脏脂肪水平。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组为42.3%。

Efinopegdutide之外，礼来公司开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂tirzepatide，和勃林格殷格翰与Zealand Pharma联合开发的GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂survodutide均已展开治疗NASH的2期临床试验，有望在未来的一年里获得结果。韩美公司开发的HM15211同时靶向上述三种受体介导的信号通路。它治疗NASH的2期临床试验预计在2025年获得结果。

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虽然GLP-1受体不在肝脏中表达，但是GIP受体和胰高血糖素受体在肝脏中表达，因此理论上双靶点和多靶点激动剂有潜力直接影响肝脏的脂肪和能量代谢过程。不过这些新一代药物的疗效能否超于GLP-1受体激动剂仍然需要更多临床试验的验证。

此外，GLP-1受体激动剂的一个潜在隐患是它会导致NASH患者的肌肉损失。再生元公司首席科学官George Yancopoulos博士在接受行业媒体Endpoints采访时表示，GLP-1受体激动剂的减肥效果不但让患者丢失脂肪，也会同时让他们肌肉流失。而在晚期肝硬化患者中，肝硬化与老年人中常出现的肌肉减少症（sarcopenia）息息相关。这意味着进一步造成肌肉损失的疗法并不见得是治疗这些患者的最佳选择。

GLP-1受体激动剂组合疗法的前景

除了靶向更多肠促胰岛素信号通路，将GLP-1受体激动剂与具有其它作用机制的NASH疗法联用也是目前临床试验的一个重要方向。日前，Akero Therapeutics公司公布了其FGF21类似物efruxifermin与GLP-1受体激动剂联用，治疗NASH患者的2b期临床试验结果。治疗12周之后，联合疗法组肝脂肪水平相对减少了65%，显著高于GLP-1受体激动剂单药治疗组的患者（10%）。

吉利德科学和诺和诺德也已经展开2b期临床试验，评估司美格鲁肽与法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat联用，治疗NASH患者的效果。在2a期概念验证研究中，这一组合改善了患者的肝脏脂肪和肝损伤指标。

虽然研究人员仍然需要数据来评估GLP-1受体激动剂一类的药物治疗NASH的效果以及它们到底能够帮助哪些类型的NASH患者，但是他们都无法否认，这类药物将在NASH治疗中占有一席之地。“司美格鲁肽的3期临床试验结果对整个领域来说将非常重要。”弗吉尼亚联邦大学医学院的Arun Sanyal教授表示。

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参考资料：

[1] Can Novo Nordisk's blockbuster weight loss drug and other GLP-1s also work in NASH? The answer is complicated. Retrieved September 8, 2023, from https://endpts.com/blind-spots-remain-in-semaglutide-and-other-glp-1s-bid-for-label-expansion-in-nash-experts-say/

[2] Gilead and Novo Nordisk Expand NASH Clinical Collaboration. Retrieved September 8, 2023, from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/3/gilead-and-novo-nordisk-expand-nash-clinical-collaboration

[3] After phase 2 flop, Novo Nordisk says its NASH work is 'still very much on track’. Retrieved September 8, 2023, from https://www.fiercepharma.com/pharma/after-phase-2-flop-novo-nordisk-next-list-fail-nash

[4] Novo Nordisk Q2 2023 presentation. Retrieved September 8, 2023, from https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=211

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