读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第一季
两个大规模多中心双盲的II期临床研究IDEAL（IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer）结果发布，这两个研究分别由日本大阪大学医院的Fukuoka和美国斯隆.凯德琳癌症纪念研究中心的Kris主持，也称为IDEAL1和IDEAL2研究，这两个研究的主要目的在于观察易瑞沙治疗肺癌的最佳剂量和观察该药对难治性肺癌的治疗效果。在当时，IDEAL研究的意义重大，研究结果表明，对于接受过铂类治疗失败的晚期NSCLC患者，易瑞沙作为二、三线用药，具有明显的抗肿瘤效应，能减轻症状，而且安全性相当好。这一研究显示了晚期NSCLC靶向治疗的有效性[1,2]。
J Clin Oncol ( IDEAL1)
JAMA (IDEAL2)
读书笔记（IDEAL1）：II期试验，用于接受过1或2种化疗方案（至少1种方案含铂类药物）治疗的NSCLC患者，210例患者随机分组，分为250、500mg剂量组；结果显示两组的疗效相似，250、500mg剂量组的有效率分别为18.4%、19.0%；两组可评价患者的症状改善率分别为40.3%、37.0%；中位PFS分别为2.7、2.8个月；中位OS分别为7.6、8.0个月。治疗有效患者的症状改善率分别为69.2%（250mg/d）、85.7%（500mg/d）。两种剂量组的不良事件主要为1-2级，包括皮疹和腹泻；高剂量组的治疗相关毒性更常见，且中断治疗患者的比例约为9.4%。吉非替尼的推荐治疗剂量为250mg/d。
读书笔记（IDEAL2）：II期试验，用于IIIB/IV期NSCLC患者的治疗，患者至少接受两种化疗方案治疗，入组221例，其中216例患者随机分组，分为吉非替尼250、500mg剂量组；结果表明250mg剂量组的症状改善率为43%，500mg剂量组的症状改善率为35%，这些患者的症状改善的75%发生在开始治疗后的3周内。部分影像学有效，250mg剂量组为12%、500mg剂量组为9%；影像学有效者的症状改善率为96%。两组之间的症状改善、影像学肿瘤消退、1年生存均无差异。500mg剂量组较250mg剂量组更易发生暂时性痤疮样皮疹（P=0.04）及腹泻（P=0.006）。
1. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al: Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol 21:2237-46, 2003.
2. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al: Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290:2149-58, 2003
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两个大规模、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验INTACT（IRESSA NSCLC Trial Assessing Combination Treatment）研究结果发布，这两个研究分别由荷兰自由大学医学中心的Giaccone和美国范德比尔特-英格拉姆癌症中心的Johnson主持，也称为INTACT1和INTACT2研究，是继IDEAL之后易瑞沙的最重要的研究，旨在探讨易瑞沙作为肺癌一线用药的可能性以及从临床上进一步证实在实验室观察到的TKI和化疗药物联用的协同作用。然而，INTACT研究却得出了阴性结果，让人大跌眼镜。易瑞沙联合三代化疗药物在不加选择的患者中未能带来获益[3,4]。
J Clin Oncol (INTACT1)
J Clin Oncol (INTACT2)
读书笔记（INTACT1）：一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，入组均为既往未接受化疗的无法手术切除的III/IV期NSCLC患者。所有 患者接受6周期化疗（顺铂80mg/m2，第1天，吉西他滨1250mg/m2，第1，8天，每3周一周期）分别联合吉非替尼500mg/d、吉非替尼250mg/d，或安慰剂。吉非替尼或安慰剂维持使用直至疾病进展。研究终点包括总生存（主要），疾病进展时间，缓解率以及毒性。共计入组1093例患者。三组间各疗效终点无差异：吉非替尼500mg/天，吉非替尼250mg/d，以及安慰剂组的中位生存期分别为9.9、9.9和10.9个月 （P=0.4560），中位至疾病进展时间分别为5.5、5.8和6.0个月（P=.7633），缓解率分别为49.7%、50.3%和44.8%。未发生意外的不良事件。吉非替尼联合吉西他滨/顺铂一线治疗进展期NSCLC患者与单用吉西他滨/顺铂方案相比未改善疗效。其原因尚不明确，需要进一步的临床前研究。
读书笔记（INTACT2）：一项随机、双盲、安慰剂对照的III期，患者接受紫杉醇 225 mg/m2和卡铂曲线下面积（AUC）6 mg/min/mL（第1天，每3周）分别联合吉非替尼500 mg/d、吉非替尼250 mg/d或安慰剂治疗。最多治疗6个周期后，每日维持吉非替尼或安慰剂治疗直至疾病进展。研究终点包括总生存、疾病进展时间（TTP）、缓解率（RR）和安全性。共计入组1037例患者。基线人口学特征均衡。三组间总生存（中位时间：吉非替尼500 mg/d，250 mg/d和安慰剂分别为8.7，9.8和9.9个月；P=.64）、TTP或RR没有差异。预期与剂量相关的腹泻和皮肤毒性出现在吉非替尼组中，吉非替尼联合化疗组未出现新的显著性或未预见的毒性。亚组分析显示接受≤90天化疗的腺癌患者总生存期有统计学显著性延长，这提示了吉非替尼维持治疗的效果。吉非替尼联合标准化疗相比单用标准化疗一线治疗晚期NSCLC没有显著延长生存期、TTP或RR。这项大型、安慰剂对照的研究证实了吉非替尼I、II期单药研究中观察到的安全性资料。
3. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al: Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 1. J Clin Oncol 22:777-84, 2004
4. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al: Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial--INTACT 2. J Clin Oncol 22:785-94, 2004
N Engl J Med
Science
读书笔记：无
5. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-39, 2004
6. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al: EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304:1497-500, 2004
N Engl J Med
读书笔记：无
7.Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al: EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 352:786-92, 2005
两项大型III期研究BR21和ISEL（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）结果发布，分别进行了厄洛替尼和吉非替尼对比安慰剂治疗既往接受过治疗的晚期NSCLC患者，结果显示，厄洛替尼可显著延长中位总生存，而吉非替尼在总体人群却未显示出生存优势，但在亚裔和无吸烟史人群中被证明可以改善生存。因没有证实在非选择人群的疗效优于安慰剂，吉非替尼在美国黯然撤市[8,9]。
N Engl J Med（BR21）
Lancet（ISEL）
读书笔记（BR21）：III期试验，用于一线或二线治疗失败的IIIB或IV期NSCLC，入组731例患者，其中49%接 受过两种化疗方案的治疗，93%接受铂类为基础的化疗；结果显示厄洛替尼组（488例）的有效率为8.9%，而安慰剂组（243例）的有效率<1%（P<0.001）；对应的中位有效持续时间分别为7.9、3.7个月（P<0.001），对应的PFS分别为2.2、1.8个月（P<0.001），对应的OS分别为6.7、4.7个月（P<0.01）；均支持厄洛替尼。由于毒性，有5%患者终止厄洛替尼治疗。厄洛替尼可延长一线或二线治疗失败的IIIB或IV期NSCLC患者的生存时间。
读书笔记（ISEL）：III期试验，作为二线或三线方案用于治疗局部晚期或转移性NSCLC，其中1129例患者为吉非替尼组、563例为安慰剂组，吉非替尼组与安慰剂组之间的中位OS无差别（5.6个月vs 5.1个月，P=0.087）；812例腺癌患者，吉非替尼组与安慰剂组之间的中位OS也无差别（6.3个月vs 5.4个月，P=0.089）；然而不吸烟者，吉非替尼组的OS优于安慰剂组（8.9个月vs 6.1个月，P=0.012）；亚裔患者，吉非替尼组的OS优于安慰剂组（9.5个月vs 5.5个月，P=0.01）；吉非替尼的耐受性好。
8. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 353:123-132, 2005
9. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366:1527-1537, 2005
IPASS研究结果在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上发布，这项针对非吸烟或少量吸烟腺癌患者采用吉非替尼与紫杉醇卡铂一线治疗的研究，揭示了EGFR突变在患者选择上的重要作用。在EGFR突变的患者中，吉非替尼比化疗进展或死亡风险降低了52%（HR=0.48；95%CI 0.36-0.64，P<0.0001）。2009年，IPASS研究结果正式发表在《N Engl J Med》杂志。IPASS研究不仅拯救了吉非替尼，更是开创了靶向治疗药物临床研发新模式，即先有靶点再进行验证的新思路，为各类靶向药物的临床研究道路拨开了重重迷雾[10]。
N Engl J Med（IPASS）
读书笔记（IPASS）：III期试验，即IPASS研究，用于一线治疗晚期肺腺癌、不吸烟或轻度吸烟晚期NSCLC东亚患者；吉非替尼组（609例）的12个PFS为24.9%，而CP组（608例）为6.7%；前者的PFS优于CP组（P<0.001）。亚组分析显示，EGFR突变阳性患者，吉非替尼治疗后的PFS显著长于CP组（P<0.001）；而EGFR阴性者，CP组的PFS更长（P<0.001）。最常见的不良事件，吉非替尼组的皮疹或痤疮（66.2%）、腹泻（46.6%）高于CP组，而CP组的神经毒性（69.9%）、中性粒细胞减少（67.1%）、脱发（58.4%）更高。该研究结果提示EGFR突变的NSCLC患者更适合吉非替尼治疗。
10. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361:947-57, 2009
继IPASS之后，来自韩国、日本、欧洲多个随机对照临床研究显示，一代EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）对比化疗可显著改善患者的无进展生存期（PFS），且3级或以上不良反应显著低于化疗，奠定了厄洛替尼和吉非替尼在EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗的地位。一代EGFR-TKI对比含铂化疗用于EGFR突变型晚期NSCLC治疗的III期研究总结见下表[11-16]。
读书笔记（First-SIGNAL）：III期试验，作为一线治疗方案，用于治疗、无吸烟、IIIB/IV期NSCLC韩国患者313例；在OS上，吉非替尼与GP无差别（22.3个月vs 22.9个月，P=0.0604）；1年PFS率分别为16.7%、2.8%；有效率分别为55%、46%（P=0.101）。GP组的骨髓抑制、肾功能不全、乏力更常见，而吉非替尼组的皮疹、肝功能异常更常见；吉非替尼组有2例患者发生间质性肺病而死亡。用于一线治疗，吉非替尼较GP方案在OS上无优势。
读书笔记（WJTOG3405）：III期试验，用于EGFR突变IIIB/IV期或术后复发的NSCLC患者，吉非替尼组的PF较顺铂联合多西他赛组（TP）组延长（9.2个月 vs 6.3个月，P<0.0001）。骨髓抑制、脱发、乏力更常见于TP组，而皮肤毒性、肝功能异常、腹泻更常见于吉非替尼组；吉非替尼组出现2例间质性肺病。对于EGFR突变IIIB/IV期或术后复发的NSCLC患者，吉非替尼治疗优于顺铂联合多西他赛化疗。
读书笔记（NESJOG002）：III期试验，用于一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者，比较吉非替尼方案与卡铂联合紫杉醇方案，中期分析发现吉非替尼组的中位PFS显著长于标准化疗组（10.8个月 vs 5.4个月， P<0.001），研究提前结束。吉非替尼组的中位OS为30.5个月，而化疗组为23.6个月（P=0.31）。吉非替尼组最常见的不良事件为皮疹（71.1%）、转氨酶升高（55.3%），而化疗组为中性粒细胞减少（77.0%）、贫血（64.6%）、食欲不振（56.6%）、感觉神经病变（54.9%）；吉非替尼组中有1例患者死于间质性肺病。该研究确定了EGFR基因突变在吉非替尼治疗中的重要性。
读书笔记（EURTAC）：III期试验，EURTAC研究，作为一线方案，用于治疗欧洲、晚期、EGFR突变阳性NSCLC；86例给予厄洛替尼治疗、87例给予标准方案化疗，至截止日期，厄洛替尼组和化疗组的中位PFS分别为9.7、5.2个月（P<0.0001）。该方案疗效明显，耐受可。
读书笔记（OPTIMAL）：III期试验，OPTIMAL（CTONG-0802）研究，一线治疗晚期（IIIB期或IV期）EGFR突变型NSCLC患者，厄洛替尼组（82例）与化疗组（72例）的中位PFS分别为13.1、4.6个月（P<0.0001）；化疗组出现更多的3-4级不良事件（化疗组的中性粒细胞减少为42%、血小板减少为29%，而厄洛替尼中性粒细胞减少及血小板减少均为0）；72例与化疗相关的严重不良事件为14%，82例与厄洛替尼相关的严重不良事件为2%。与标准化疗比较，厄洛替尼可显著性地改善晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS，且耐受性更好。
读书笔记（ENSURE）：III期试验，一项随机，开放标签的ENSURE研究，主要在中国、马来西亚和菲律宾的EGFR突变型非小细胞肺癌中评估一线厄洛替尼对比吉西他滨/顺铂（GP）方案的头对头研究，入组标准为：>18岁并且组织学/细胞学证实为IIIB/IV期EGFR突变的NSCLC，ECOG评估0-2分，随机1：1接受厄洛替尼或者GP方案，主要终点：PFS，其他终点：ORR、OS和安全性。共有217名患者被随机分为两组：110名入组厄洛替尼，107名入组GP方案。研究者评估的PFS中位数分别为11.0个月和5.5个月，厄洛替尼组和GP组[危险比（HR），0.34，95% CI：0.22–0.51；P<0.0001]。HR=0.42。中位OS分别为26.3个月和25.5个月，厄洛替尼组和GP组（HR，0.91，95%CI 0.63-1.31；P=0.607）。厄洛替尼组ORR为62.7%，GP组ORR为33.6%。治疗相关严重不良事件（AEs）发生率分别为2.7%和10.6%。最常见的3级以上的不良事件：厄洛替尼是皮疹（6.4%），GP组为中性粒细胞减少症（25.0%）、白细胞减少症（14.4%）和贫血（12.5%）。
11.Han JY, Park K, Kim SW, et al: First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung. J Clin Oncol 30:1122-8, 2012
12.Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11:121-128, 2010
13.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362:2380-8, 2010
14.Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13:239-46, 2012
15.Zhou C, Wu YL, Chen G, et al: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12:735-42, 2011
16.Wu YL, Zhou C, Liam CK, et al: First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 26:1883-9, 2015
J Clin Oncol（First-SIGNAL）
Lancet Oncol（WJTOG3405）
N Engl J Med（NESJOG002）
Lancet Oncol（EURTAC）
Lancet Oncol (OPTIMAL/CTONG-0802）
Ann Oncol （ENSURE）
EGFR-TKI在经过中位8-13月的疾病控制后，最终会出现耐药。2010年，Jackman在《J Clin Oncol》杂志上发表了关于EGFR-TKI获得性耐药的定义：（1）既往接受过EGFR-TKI单药（厄洛替尼或吉非替尼）治疗；（2）符合以下标准之一：EGFR活化突变或EGFR-TKI治疗后有临床客观获益（包括完全缓解、部分缓解或是超过6个月的疾病稳定）已知有EGFR突变肿瘤且对EGFR-TKI敏感；（3）病情进展后（不包括单纯中枢神经系统复发），EGFR-TKI停药的药物洗脱期不超过30天；（4）停用EGFR-TKI及开始新的治疗方法之间，无其他全身治疗措施[17]。
J Clin Oncol
读书笔记：无
17.Jackman D, Pao W, Riely GJ, et al: Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28:357-60, 2010
J Clin Oncol（Lux-Lung3）
读书笔记（Lux-Lung3）：III期试验，用于一线治疗EGFR突变的IIIB/IV期肺腺癌，345例患者随机分为阿法替尼组、培美曲塞+顺铂组（化疗组）；阿法替尼组、化疗组的中位PFS分别为11.1、6.9个月（P=0.001）。对于外显子19缺失和L858R EGFR突变的308例患者，阿法替尼、化疗组的中位PFS分别为13.6、6.9个月（P=0.001）；阿法替尼最常见的治疗相关不良事件为腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎；而化疗相关不良事件分别为恶心、乏力和食欲下降。与标准化疗相比，阿法替尼可显著延长EGFR突变的IIIB/IV期肺腺癌患者的PFS。
18.Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327-34, 2013
Lancet Oncol（Lux-Lung6）
读书笔记（Lux-Lung6）：III期试验，LUX-Lung6研究，用于一线治疗亚洲、EGFR突变的IIIB/IV期NSCLC，364例患者随机分为阿法替尼组（242例）、培美曲塞+顺铂组（化疗组，122例）；阿法替尼组、化疗组的中位PFS分别为11.0、5.6个月（P<0.0001）；阿法替尼最常见的治疗相关3/4级不良事件有皮疹/痤疮（14.6%）、腹泻（5.4%）、口腔炎或黏膜炎(5.4%)，而化疗组有中性粒细胞减少（26.5%）、呕吐（19.5%）、白细胞减少（15.0%）。阿法替尼组、化疗组的治疗相关严重不良事件分别为6.3%、8.0%。与标准化疗相比，一线给予阿法替尼可显著延长PFS，且毒性可耐受、易处理。对于这样的群体，阿法替尼可作为一线治疗选择。
19.Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al: Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15:213-22, 2014
一代EGFR-TKI最终会出现耐药，耐药后的治疗成为临床关注的热点。2013年，广东省人民医院吴一龙教授团队根据患者的临床进展模式选择将EGFR-TKI进展患者分为三种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型，并提出了不同进展类型患者的临床处理策略。局部进展的患者推荐继续EGFR-TKI联合局部治疗；缓慢进展的患者推荐继续EGFR-TKI治疗；快速进展的患者推荐含铂双药化疗[20]。对于缓慢进展型患者，前瞻性研究ASPIRATION探索了在EGFR突变晚期NSCLC患者中，一线厄洛替尼在缓慢进展后继续使用厄洛替尼的疗效；结果显示继续用药患者中位PFS在11月(PFS1)的基础上延长到14.1月，获得3.1月的PFS获益[21]。
Lung Cancer
JAMA Oncol （ASPIRATION）
读书笔记（ASPIRATION）：一项II期、开放标签的单臂研究，纳入的研究对象为IV期EGFR突变阳性NSCLC患者，ECOG评分 0-2分。厄洛替尼的剂量为每天150mg po，直至疾病进展。之后根据患者具体情况选择继续口服厄洛替尼或换其他方案。该研究的主要终点是PFS1，次要研究终点包括PFS2、客观缓解率、疾病控制率、总生存期和安全性等问题。共208例进入最后分析，中位随访11.3个月。意向性分析中，207例中176例出现PFS1（171例进展，5例死亡）；这部分患者中，93例继续用厄洛替尼维持治疗，78例停用。中位PFS1为10.8个月。93例继续用厄洛替尼维持治疗的患者中位PFS1和PFS2分别为11.0个月和14.1个月。常见EGFR突变（Del19/L858R）NSCLC患者中位PFS1和PFS2分别为11.0个月和 14.9个月。总生存率66.2%，疾病控制率 82.6%，中位总生存期31.0个月。不良事件发生率为27.1%，三级或三级以上不良事件发生率为50.2%。结果表明一线EGFR突变阳性NSCLC患者在疾病进展后继续应用厄洛替尼可将PFS再延长3.1个月，并且部分患者可延缓挽救治疗时间。
20.Yang JJ, Chen HJ, Yan HH, et al: Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 79:33-9, 2013
21.Park K, Yu CJ, Kim SW, et al: First-Line Erlotinib Therapy Until and Beyond Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Progression in Asian Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: The ASPIRATION Study. JAMA Oncol 2:305-12, 2016
对于EGFR-TKI耐药的患者，化疗仍为多数患者的治疗选择。在化疗的基础上继续使用EGFR-TKI是否能为进一步使患者获益尚有争议。2014年在ESMO 大会上公布了IMPRESS研究的结果。IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，在EGFR突变患者一线吉非替尼耐药后的患者中对比了化疗和化疗联合吉非替尼的疗效。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR=0.86，95%CI 0.65-1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。2015年WCLC会议上再次公布了该研究血浆检测的结果，在一代EGFR-TKIs耐药后，如果血浆T790M阳性，在化疗基础上继续使用一代EGFR-TKIs并没有益处，而血浆T790M阴性者有可能从这种治疗模式中获益。这一结果提示我们，对于TKI耐药的患者，需要区别EGFR-TKIs的不同耐药机制来施以不同的克服耐药策略，而不能把所有耐药后患者混为一谈[22]。
Lancet Oncol（IMPRESS）
读书笔记(IMPRESS)：一项III期、双盲、多中心的随机对照临床试验，研究者在11个欧亚国家71家中心开展，符合条件的受试者为：18岁以上，细胞学或者病理学确诊的未经化疗且EGFR突变阳性（EGFR突变状态由血浆提取的循环肿瘤DNA通过基于磁珠法乳浊液扩增和流式检测的数字化PCR检测）的局部晚期、转移性NSCLC；一线吉非替尼治疗取得4个月以上CR/PR或者6个月以上SD；随机前4周出现影像学进展（RECIST v11标准）；预期生存超过12周，WHO评分0-1。随机入组后，试验组接受吉非替尼250 mg/d联合培美曲赛500 mg/㎡和顺铂75mg/㎡ ，对照组接受安慰剂联合培美曲赛500 mg/㎡和顺铂75 mg/㎡ 。主要研究终点PFS，次要研究终点OS、 ORR 、 DCR。265例患者按1:1随机分到吉非替尼组（133名）和对照组（132名）。结果显示两组患者PFS无统计学差异（HR=0.86，95%CI 0.65-1.13，P=0.273）；吉非替尼组的OS劣于对照组（风险比1.44, 95%CI 1.07-1.94, P=0.016，中位OS 13.4月vs19.5月）。亚组分析结果与总体结论一致。但在T790M突变阴性亚组中，观察到吉非替尼组患者的PFS有获益趋势但无统计学差异（风险比0.67，95%CI 0.43-1.03，P=0.0745）。不良反应主要为恶心和食欲下降，未观察到间质性肺部疾病。吉非替尼组1、2级胃肠道毒性更为多见，患者死亡2例，对照组死亡1例，均与治疗相关。总体两组安全性无差异。结果表明EGFR突变阳性晚期NSCLC患者TKI一线治疗耐药后继续一代TKI治疗PFS无获益，OS受损。其中T790M突变阴性的患者继续TKI有获益趋势但无统计学差异。
22.Soria JC, Wu YL, Nakagawa K, et al: Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 16:990-8, 2015
随着检测技术的提高，EGFR-TKI耐药机制逐渐明确。其中，T790M突变是最常见的耐药机制，约占患者的50%甚至更高[23]。三代EGFR-TKI特异性靶向EGFR敏感突变和T790M突变，可以克服一代和二代EGFR-TKI耐药后T790M突变的患者。2015年，三代EGFR-TKI AZD9291的I期临床研究AURA结果发表，I期扩展队列中，127例可以评价疗效的T790M突变患者，ORR为61%（95%CI，52-70），中位PFS为9.6m；但对T790M突变阴性患者，AZD9291的ORR和中位PFS分别仅为21%和2.8月[24]。2015年11月，AZD9291获得美国FDA批准用于一代或二代EGFR-TKIs，如吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼耐药后T790M突变的NSCLC，后续分别在欧洲，日本和韩国获批。在欧洲，同时还批准了药物的伴随诊断，组织或血浆EGFR检测均可。2016年9月，美国FDA批准，当无法获得组织活检时，可以采用血液EGFR突变检测。
Nat Rev Clin Oncol
N Engl J Med（AURA）
读书笔记（AURA）：I期试验，共纳入 253 例EGFR-TKI 治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组 31 例、5个剂量扩增组 222 例，用药方案是每日一次 20~240mg 的奥希替尼，研究终点为该药的安全性、药代动力学及疗效，采集剂量扩增组患者研究前的组织活检结果用以评估 T790M 突变情况。随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件为腹泻、皮疹、恶心、食欲减退。整体客观反应率（ORR）为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%，中位无进展生存期（PFS）为 9.6 个月；61 例未检测到突变的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。而进一步对T790M阳性患者应用AZD9291 80mg剂量组无进展生存期（PFS）的数据显示，在经过第一代EGFR-TKI治疗进展后，对于T790M阴性患者的所有剂量组中，患者使用第三代EGFR-TKI 药物奥希替尼进行治疗也可有一定疗效，研究者评估患者的ORR可达23%，DCR=64%；T790M阴性所有剂量组中，研究者评估的中位PFS=2.8个月。AZD9291对T790M突变阳性患者有显著治疗优势，但对阴性患者也有一定疗效，研究者认为可能的机制是肿瘤异质性和EGFR TKI的再治疗产生的敏感性再次恢复（在最后一线治疗为TKI的T790M阴性患者中ORR为11%）。最常见的3级以上不良事件包括皮疹（2%），腹泻（3%）以及甲沟炎（3%）。所有3级及以上不良事件均发生在160mg剂量组。
23.Camidge DR, Pao W, Sequist LV: Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 11:473-81, 2014
24.Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al: AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 372:1689-99, 2015
Lancet Oncol（AURA2）
读书笔记（AURA2）：AURA2研究是一项多中心，开放性，单臂II期临床试验，评估AZD9291在既往接受过EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性（IIIB/IV期）NSCLC患者中的安全性及有效性，无症状，稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者也纳入试验。患者口服80mgAZD9291，每天一次。试验共筛选472例患者，最终纳入210例患者，199例患者进入有效性评估数据集，中位随访时间为13个月。试验中经过研究者观察到临床获益，则疾病进展后仍可继续使用AZD9291，116例患者在影像学进展后仍存活，其中77例（66%）患者进展后继续服药。数据截止（2015.11.01）时，ORR为70%（95% CI，64-77），其中完全缓解（CR）患者6例（3%），部分缓解（PR）患者134例（67%）。中位PFS为9.9个月（95% CI，8.5-12.3），6个月无疾病进展比例为71%（95% CI，64-77）,9个月为56%（95% CI，49-63）,12个月为44%（95% CI，37-51）。最常见的3到4级不良事件为肺栓塞（7例，3%），心电图QT间期延长（5例，2%），中性粒细胞减少（4例，2%），贫血，呼吸困难，低钠血症，丙氨酸转氨酶升高，血小板减少（均出现3例，1%），严重不良事件发生52例（25%），其中11例（5%）研究者判断可能与ADZ9291有关。
25. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA, et al: Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 17:1643-1652, 2016
为确认单臂II期研究的结果，进行了随机III期研究AURA3。这一研究入组了一线EGFR-TKI治疗进展后合并T790M突变的NSCLC。研究结果在2016年世界肺癌大会上发布，《N Engl J Med》几乎同期发布。研究共419例患者参与随机，分别接受奥希替尼（n=279）和培美曲塞铂类（n=140）治疗。奥希替尼组和培美曲塞铂类组的mPFS分别为10.1m和4.4m（HR=0.30, 95% CI 0.23–0.41, p < 0.001）。在基线合并脑转移的患者中，两组的mPFS分别为8.5m和4.2m（HR=0.32, 95% CI 0.21–0.49）[26]。2017年3月，奥希替尼获得cFDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M突变型晚期NSCLC治疗的三代EGFR-TKI。
N Engl J Med（AURA3）
读书笔记（AURA3）：比较奥希替尼与培美曲塞联合铂类化疗在EGFR T790M 阳性的晚期非小细胞肺癌患者中一线治疗的疗效与安全性。研究条件：126 个医学研究中心参与的AURA3研究。研究方法：国际、多中心、开放、Ⅲ期、随机对照临床试验。研究起止时间：2014年8月至2015年9月。研究对象：诊断明确的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者，一线EGFR⁃TKI治疗后疾病进展，有EGFR敏感突变和经研究中心确认EGFR⁃TKI 耐药后T790M突变阳性，允许存在无症状或稳定的中枢神经系统转移，但要求接受研究药物治疗前至少1个月没有接受激素治疗，所有患者均要求提供血标本检测T790M突变状态。干预措施：419名纳入研究的患者按2∶1比例随机分组，279名患者接受奥希替尼治疗，140名患者接受培美曲塞联合铂类化疗。评价指标：主要研究终点指标为无进展生存期（progression⁃free survival，PFS），次要终点指标为客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率及安全性。本研究共纳入419名符合入选标准的患者，其中279名患者进入奥希替尼组，140名患者进入联合化疗组，两组患者临床特征均衡性良好。所有患者的中位随访时间为8.3个月，在截止日期前，两组的中位治疗持续时间为8.6个月vs. 4.8个月。联合化疗组中的136人（97%）接受了治疗，100人（74%）接受了至少4周期的培美曲塞联合铂类化疗，73人（54%）接受培美曲塞单药维持治疗。到截止日期为止，奥希替尼组有166名（59%）患者、联合化疗组有16名（12%）患者仍在接受治疗。奥希替尼组PFS显著长于化疗组［中位PFS10.1个月vs.4.4个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.30，P<0.001］。该结果与盲法独立中央审查（blinded independent central review，BICR）的分析结果一致。在BICR的分析中，奥希替尼组和联合化疗组的中位PFS 为11.0个月vs. 4.2个月（HR=0.28，P<0.001）。在脑转移亚组中，奥希替尼组较联合化疗组的中位PFS 也是明显改善（8.5个月vs.4.2个月，HR=0.32）。根据不同的敏感突变进行亚组分析，发现EGFR 19缺失和L858R突变两个亚组的疾病无进展HR 分别为0.34和0.46。亚裔对比非亚裔患者疾病无进展HR 分别为0.32和0.48。血浆和组织中均有T790M突变阳性的患者中，奥希替尼组和化疗组的中位PFS是8.2个月vs.4.2个月（HR=0.42）。接受奥希替尼治疗的患者，同时合并血检T790M阳性者与血检T790M阴性患者疗效无显著差异。奥希替尼组患者的ORR和疾病控制率也明显优于联合化疗组，分别为71% vs. 31%［比值比（odds ratio，OR）=5.39］和93% vs.74%（OR=4.76）；奥希替尼组的中位缓解持续时间为9.7个月，而联合化疗组仅为4.1个月。奥希替尼组和联合化疗组6个月、12个月疾病无进展率分别为69% vs.37%和44% vs.10%。死亡率分别为13%和19%。奥希替尼组治疗相关的不良事件与联合化疗组相当（98％ vs.99％），但其3度及以上不良事件发生率（23％vs.47％）低于联合化疗组。奥希替尼组因不良事件终止研究的发生率（7％vs.10％）低于联合化疗组。治疗相关性死亡事件在两组分别是4例（奥希替尼组）和1 例（联合化疗组）。奥希替尼组最常见的不良事件包括腹泻（41％）、皮疹（34%）、皮肤干燥（23％）以及甲沟炎（22％）。联合化疗组最常见的不良事件包括恶心（49％）、纳差（36％）、便秘（35％）、贫血（30％）。奥希替尼组间质性肺炎（4％ vs 1％）和Q⁃T间期延长的发生率（4％ vs. 1％）均高于联合化疗组。对于一线EGFR⁃TKI 治疗后进展，且EGFR⁃T790M 突变阳性的晚期NSCLC 患者（包括有脑转移患者），奥希替尼较培美曲塞联合铂类化疗的疗效更好，同时安全性也更好。
26.Mok TS, Wu YL, Ahn MJ, et al: Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer. N Engl J Med 376: 629-40, 2017
为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量的联合治疗模式的探索，包括在EGFR-TKI治疗的基础上联合化疗或者贝伐珠单抗。EGFR-TKI联合化疗模式包括了化疗联合交替或者每日EGFR-TKI。2013年发布的III期随机对照研究FASTACT-2研究，对比化疗联合交替厄洛替尼和单纯化疗一线治疗晚期NSCLC，在EGFR突变患者中显示联合治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗(中位PFS：16.8月vs.6.9月，P<0.001；中位OS：31.4月vs.20.6，P=0.0092)，联合治疗组的中位PFS和OS也较单药EGFR-TKI历史数据有提高[27]。2015年WCLC 会议上发布了JMIT研究的结果。这项II期随机对照研究，纳入初治EGFR敏感突变型非鳞NSCLC患者，入组患者2:1随机分配接受吉非替尼＋培美曲塞（G+P）和吉非替尼（G）单药，主要研究终点为评估一线吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者PFS。研究共入组191例患者，G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月（15.8个月 vs. 10.9个月; HR=0.68，95% CI, 0.48-0.96; P=0.029）[28]。
Lancet Oncol（FASTACT-2）
J Clin Oncol（JMIT）
读书笔记（FASTACT-2）：III期试验，FASTACT-2试验，用于初治的IIIB/IV期NSCLC，451例患者随机分为化疗交叉厄洛替尼（CE组，226例）、单纯化疗组（C组，225例），CE组的中位PFS显著长于C组（7.6个月vs 6.0个月，P<0.0001），对应的中位OS分别为18.3、15.2个月（P=0.0420）；治疗获益主要为EGFR基因突变患者（中位PFS：16.8个月vs 6.9个月，P<0.0001；中位OS：31.4个月 vs 20.6个月，P=0.0092）；CE组222例患者中76例（34%）发生严重不良事件，而C组226例中69例（31%）不良事件；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（29% vs 25%）、血小板减少（14% vs 14%）、贫血（12% vs 9%）。化疗与厄洛替尼交叉治疗可用于一线治疗方案的选择。
读书笔记（JMIT）：JMIT研究是一项在东亚人群中进行的随机、多中心、开放、平行对照的II期研究。主要目的为评估吉非替尼+培美曲塞相对吉非替尼单药一线治疗EGFR突变患者能否延长PFS。次要观察终点包括OS、ORR、DCR、Qol、安全性。入组患者为初治的、EGFR敏感突变的IV期非鳞NSCLC患者，ECOG PS 0-1，以2:1的比例随机分配到吉非替尼（250 mg/d）+培美曲塞（500 mg/m2,q3w）组（G+P）和吉非替尼（250 mg/d）单药组（G），两组治疗均进行到出现疾病进展或不能耐受的毒性为止。2012年2月至2013年8月，共有191例患者入组，其中G+P组126例，G组65例。G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月（15.8m vs 10.9m，HR=0.68，95% CI 0.48-0.96, P=0.029），疾病进展风险显著降低了32%。PFS的亚组分析显示，包括常见EGFR突变亚型亚组（19、21外显子突变）在内，几乎所有亚组都一致地显示了G+P组的PFS获益。此外两组ORR相当，而联合治疗组的DOR较单药组延长4.1个月。这些结果提示，联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生，可能与两种药物之间产生协同效应有关，需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释。此外，这种PFS获益是否能够最终转换成OS获益，是我们评估联合治疗能否带来生存获益的关键问题，目前OS结果尚未成熟，让我们拭目以待。在安全性方面，与单药组相比，联合组3/4级药物相关TEAEs发生率有所升高（42.1% vs 18.5%）；SAE发生率分别为8.7% vs. 1.5%；因TEAEs而停药的患者比例在联合组较单药组略增加，分别为16.7%和9.2%；但致死性药物相关AE两组间无显著差异；总的来说，联合治疗仅带来1/2级的贫血、恶心、呕吐、乏力和转氨酶升高，TKIs相关的皮疹、腹泻、间质性肺炎并未随之增加，因此临床易管理，耐受性仍较好。
27.Wu YL, Lee JS, Thongprasert S, et al: Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol 14:777-86, 2013
28.Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al: Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 34:3258-66, 2016
Lancet Oncol（JO25567）
Lancet Respir Med（BELIEF）
读书笔记（JO25567）：II期试验，用于一线治疗EGFR突变、IIIB/IV期或复发性、非鳞状NSCLC，154例患者随机分为厄洛替尼+贝伐珠单抗组（EB组，77例）、厄洛替尼组（E组，77例），EB组有75例患者、E组77例患者进入疗效分析；EB组和E组的中位PFS分别为16.0、9.7个月（P=0.0015）；最常见的≥3级不良事件有皮疹（EB组25% vs E组19%）、高血压（60% vs 10%）、蛋白尿（8% vs 0），两组的SAE分别为24%、25%。该方案有效，可能是一种新的一线治疗方案。
PFS
OS，截至发文数据有限
读书笔记（BELIEF）：BELIEF研究是一项国际、多中心、单臂、II期临床试验，共纳入来自8个欧洲国家的29个中心的数据。入组患者年龄≥18岁，此前未接受过治疗，病理学检查确认为IIIB或IV期肺腺癌并伴有活性EGFR突变（19号外显子缺失突变或L858R突变）。患者每天口服150mg埃罗替尼，每21天静脉注射贝伐单抗（15mg/kg），并通过基于肽核酸探针的实时PCR检测是否存在治疗前T790M固有耐药突变。主要研究终点是PFS，疗效研究针对有治疗意向的人群。安全性分析纳入的患者，至少接受一剂药物试验的治疗。从2012年6月11日到2014年10月28日，共有109名患者最终纳入疗效分析，其中37名患者存在T790M突变，另外72人无T790M突变。总体上，患者中位PFS为 13.2个月（95%CI 10.3-15.5），12个月无进展生存率为55%（95% CI 45-64%）。在T790M突变组，中位PFS为16.0个月（12.7-不可预测），12个月无进展生存率68%（50%-81%）；而在无T790M突变组，中位PFS为10.5个月（9.4-14.2），12个月无进展生存率48%（36%-59%）。其中106名患者纳入安全性分析，5人出现4级不良反应（1例急性冠状动脉综合征，1例胆道感染，1例出现其他肿瘤，2例结肠穿孔），1人因脓毒血症死亡。BELIEF研究为联合用药用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者治疗提供了令人信服的证据。
29. Seto T, Kato T, Nishio M, et al: Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 15:1236-44, 2014
30. Rosell R, Dafni U, Felip E, et al: Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med 5:435-444, 2017
Ann Oncol（CONVINCE）
读书笔记（CONVINCE）：CONVINCE研究是一项多中心、随机、开放、平行对照、Ⅲ期临床研究，旨在EGFR 突变阳性晚期NSCLC腺癌患者中比较埃克替尼单药与培美曲塞+顺铂一线化疗后培美曲塞维持治疗的疗效与安全性，共有18家单位参与并完成研究。自2013年1月至2014年8月间，共计669例患者进入筛选，296例患者符合入组条件并按1：1随机分组接受埃克替尼或培美曲塞联合顺铂化疗。年龄、性别、疾病分期、复发转移、ECOG评分等患者基线特征在两组间无差别。对于化疗组患者，4个周期结束后未进展的继续给予培美曲塞维持治疗直到肿瘤进展或不能耐受为止。主要终点指标为PFS，次要终点指标包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS、生活质量评分（QoL）、安全性与耐受性。分层因素包括突变类型、肿瘤分期、吸烟状况及ECOG评分等。PFS数据的截止日期为2016年3月9日，埃克替尼组的中位随访时间为18.0个月，化疗组为15.7个月。化疗组137例患者中有111例完成4个周期双药化疗，及中位5个周期的培美曲塞维持化疗。至截止日期时，共有200例患者发生疾病进展，2例死亡。独立评审的中位PFS在埃克替尼组为11.2个月，显著优于化疗组的7.9个月[风险比（HR）0.61，95%（CI） 0.43~0.87，P=0.006，。此结果与之前2016年ASCO年会报告的由研究者评估的PFS结果一致（埃克替尼组中位PFS为9.9个月，化疗组为7.3个月，HR：0.65，P=0.005）。无论是突变类型是外显子19突变或是外显子21突变，埃克替尼与化疗之间的PFS获益均无显著差异。但女性或外显子19突变的患者接受埃克替尼治疗的疾病风险比显著更低。OS数据的截止日期为2017年3月10日，中位随访39.6个月（12.4个月~50.8个月）。共有172例患者发生OS事件（埃克替尼组89例，化疗组83例）。无论是总体人群（30.5个月对32.1个月，P=0.8854）、外显子19突变人群（32.3个月对38.8个月，P=0.4066），还是外显子21突变人群（29.1个月对26.7 个月，P=0.5259），埃克替尼组和化疗组的中位OS均无显著差异。脑转移患者无论是在埃克替尼组或化疗组，OS均低于无脑转移者，但差异无统计学意义。多因素分析显示，OS结果不受患者ECOG评分、性别、吸烟状态、突变类型、疾病状态的影响。入组前ECOG评分为2的患者对培美曲塞+顺铂化疗+培美曲塞维持治疗的耐受性表现良好。共计有193例患者在疾病进展后接受了至少一次后续治疗（埃克替尼组94例，化疗组99例）。其中化疗组82例（82.8%）接受的是EGFR-TKI（主要为埃克替尼）治疗，埃克替尼组87例（92.5%）接受的是化疗或其他EGFR-TKI治疗 。此外，埃克替尼组的ORR也显著高于化疗组（64.8% 对33.8%，P＜0.001）。埃克替尼组的中位治疗时间为10.0个月，化疗组为7个周期。埃克替尼组最常见的不良反应为皮疹，化疗组为血液学及胃肠道毒性反应。与埃克替尼组相比，化疗组的3~4级不良反应（24.8%对9.5%，P=0.001）及与治疗相关的3~4级不良反应(23.4%对4.7%，P<0.001)显著更多。化疗组有10例（7.3%）和14例（10.2%）患者分别调整了顺铂和培美曲塞的用药剂量。不良反应所致的停药在埃克替尼组仅有3例（2.0%），而化疗组有24例（17.5%）。CONVINCE研究首次证实，埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性肺腺癌的疗效优于化疗+单药维持。无论是独立评审的PFS，还是研究者评估的PFS，埃克替尼均显著优于一线化疗，且安全性更佳。此外，埃克替尼组的OS与化疗组相似，这一结果与以往研究是类似的。
31.Shi YK, Wang L, Han BH, et al: First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol 28:2443-50, 2017
Lancet Oncol（ARCHER 1050）
读书笔记（ARCHER 1050）：评估达可替尼对比吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。研究条件：7个国家71 个研究中心参加的多中心大型临床试验（ARCHER 1050研究），研究起止时间：2013年5月9日至2015年3月20日。研究方法：国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床试验。研究对象：≥18岁（日本或南韩≥20岁），组织学或细胞学确诊的ⅢB/Ⅳ期NSCLC，至少有1个靶病灶，且靶病灶既往没有接受过放疗。要求患者在入组前接受了EGFR突变检测，肿瘤组织检测为EGFR敏感突变（exon19del或L858R突变，伴或不伴T790M突变）。排除标准：混合型的组织学类型，非典型的EGFR突变，伴有脑或脑膜转移，既往有或目前有疑似弥漫性非感染性肺炎或间质性肺炎，既往接受过晚期NSCLC的全身治疗，既往接受过EGFR⁃TKI 或其他TKI治疗，不受控制的或显著的心血管疾病。干预措施：患者按1∶1比例随机分配接受达可替尼或吉非替尼一线治疗。分层因素包括种族（日本vs.中国vs.其他亚裔vs.非亚裔），EGFR突变类型（exon19del vs. L858R）。评价指标：主要研究终点指标为独立评估委员会（independent radiological central，IRC）评估的意向性治疗人群（intention⁃to⁃treat，ITT）的PFS，次要研究终点指标包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的ORR、总生存期（overall survival，OS）、30个月的总生存率。其他次要终点指标包括安全性评估和患者报告的生活质量。研究共筛查720例患者，其中452例符合入组标准，随机分配接受达可替尼（227例）或吉非替尼（225例）治疗。截至2017年7月29 日，达可替尼组患者的中位治疗时间为15.3 个月（四分位间距6.9~20.9个月），吉非替尼组患者的中位治疗时间为12个月（7.3~18.4个月）。ITT人群的中位随访时间为22.1个月（95%CI 20.3~23.9个月）。达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS 分别为14.7 个月（95%CI 11.1~16.6个月）和9.2个月（95%CI 9.1~11.0个月），风险比（hazard ratio，HR）=0.59（95%CI 0.47~0.74），P<0.0001。不同亚组患者的PFS分析显示，亚裔患者似乎从达可替尼的治疗中获益更多。ITT人群中，达可替尼组和吉非替尼组的ORR 分别为75%和70%（P=0.2224）；中位疗效持续时间（duration of response，DOR）分别为15.9个月和9.2个月，HR=0.55，95%CI 0.42~0.71，P<0.0001。至最后随访日期，患者的总生存数据尚未成熟。IRC评估的PFS和研究者评估的数据一致。两组患者发生任意级别的不良事件（adverse event，AE）的患者人数分别为226例（>99%）和220例（98%）。达可替尼组最常见的AE为腹泻、甲沟炎、痤疮和口腔炎。吉非替尼组最常见的AE为腹泻、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高。两组患者3~4度AE发生率对比：痤疮14% vs.0%，腹泻8%vs.1%，谷草转氨酶升高1% vs.8%。两组患者的总体生活质量均有改善，差异有统计学意义，但无临床意义。此外，两组患者均观察到有临床意义的胸痛减轻，但腹泻和口腔溃疡的症状加重。在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗中，达可替尼组的PFS、DOR 显著优于吉非替尼组，这一研究结果为这类患者提供了一个新的治疗选择。
32.Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al: Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 18:1454-1466, 2017
N Engl J Med（FLAURA）
读书笔记（FLAURA）：评估奥希替尼治疗初治型EGFR敏感突变的晚期NSCLC 的疗效是否优于标准一线EGFR⁃TKI（厄洛替尼/吉非替尼）方案。研究条件：全球29个国家共计132个中心参与的FLAURA研究。研究起止时间：2014年12月至2016年3月。研究方案：多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究。研究对象：初治型携带EGFR 敏感突变（exon19del/exon21L858R）的局部晚期或晚期NSCLC 患者；若存在CNS 转移灶，则要求神经系统症状稳定。干预措施：随机接受奥希替尼或一代TKI 治疗方案（厄洛替尼/吉非替尼）。根据RECIST1.1标准每6 周评估疗效直到疾病进展。评价指标：主要终点指标为无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）。次要终点指标：毒副反应，总生存期（overall survival，OS），客观缓解率（objective response rate，ORR），药物反应期，疾病控制率，药物反应深度及安全性。共入组556名患者，结果表明奥希替尼一线治疗方案的疗效优于标准一代TKI（厄洛替尼/吉非替尼）治疗方案，且毒副事件发生率较低。奥希替尼组中位PFS 明显优于标准TKI治疗组［18.9个月vs. 10.2个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.46，P<0.001，95% 可信区间（confidenceinterval，CI）0.37~0.57］，OS数据尚未成熟。ORR在两组间无明显差异（80% vs.76%）。在主要毒副反应方面，奥希替尼组的3/4级不良事件发生率明显低于标准一线TKI治疗方案。对于携带EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，一线使用奥希替尼疗效优于标准EGFR⁃TKI方案。并且，奥希替尼降低了严重治疗相关毒副反应发生的概率。
33.Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al: Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378:113-125, 2018
BR19研究结果正式公布，研究最终入组了503例未加选择的完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者，按分期、组织学类型、术后放疗、性别、辅助化疗方案分层。1:1随机分配接受吉非替尼（250mg/d，n=251） 和安慰剂（n=252）治疗。最终的结果是两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方[34]。
J Clin Oncol（BR19）
读书笔记（BR19）：III期试验，用于完全手术切除的NSCLC患者（IB、II、IIIA期），术后给予吉非替尼辅助治疗2年，503例患者随机分为吉非替尼组（251例）、安慰剂组（252例），中位随访4.7年，两组OS无显著性差别（P=0.14）；344例EGFR野生型患者，吉非替尼不能改善其DFS和OS；15例EGFR突变患者，吉非替尼也不能改变其DFS和OS；严重不良事件≤5%。该研究结果显示患者不可能从吉非替尼中获益，但EGFR突变的NSCLC患者例数太少。
34.Goss GD, O'Callaghan C, Lorimer I, et al: Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 31:3320-6, 2013
J Clin Oncol（RADIANT）
读书笔记（RADIANT）：主要目的是探索厄洛替尼能否提高EGFR表达阳性的ⅠB~ⅢA期NSCLC 患者的术后DFS［EGFR表达阳性即EGFR 蛋白表达阳性（免疫组化法）或EGFR扩增（FISH法）］。次要目的是探索厄洛替尼能否提高EGFR表达阳性的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的总生存率（overall survival，OS）；探索厄洛替尼能否提高EGFR 突变阳性的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者的DFS、OS和安全性。研究条件：19个国家204个研究中心参加的多中心大型临床试验（RADIANT研究）。研究起止时间：2007年11月至2010年7月。研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究对象：患者的入组标准为18岁以上成年人；手术切除的肿瘤组织经免疫组化法验证为EGFR蛋白表达阳性或经FISH法检测EGFR扩增；接受完全性手术切除且术后分期为ⅠB~ⅢA期（只有N2）；ECOG评分为0~2分；有足够的器官功能。接受过新辅助全身治疗或辅助靶向治疗的患者不允许入组。干预措施：患者以2∶1比例随机分配至厄洛替尼组（150mg，每天一次）或安慰剂对照组（每天一次），接受2年的辅助靶向治疗。所有患者必须在术后3个月内或辅助化疗后6个月内开始接受辅助靶向治疗（即厄洛替尼或安慰剂）。分层因素包括：术后分期、组织学类型、既往是否接受辅助化疗、吸烟状态、经FISH法检测后EGFR状态以及国籍。评价指标：主要终点指标为意向性治疗人群的DFS；次要终点指标为意向性治疗人群的OS，EGFR 驱动基因阳性患者的DFS、OS以及安全性。共有973例EGFR表达阳性的早期NSCLC患者接受随机分组，厄洛替尼组和安慰剂对照组分别入组623例和350例EGFR表达阳性的早期NSCLC患者，其中EGFR突变的患者例数分别为102例和59例，中位随访时间47个月。厄洛替尼组和安慰剂组EGFR表达阳性早期NSCLC患者的DFS 分别是50.5个月和48.2个月；风险比（hazard ratio，HR）0.90，95%可信区间（confidential interval，CI）0.714~1.104；P=0.324。厄洛替尼组和安慰剂组EGFR突变阳性早期NSCLC患者的DFS分别是46.4个月和28.5个月；HR 0.61，95%CI 0.384~0.981。2 年OS分别是89%和72%，HR 0.53，95%CI 0.28~1.03；P=0.06。与安慰剂组相比，厄洛替尼组中EGFR突变患者发生脑转移的比例更高（37.1% vs. 1.9%），发生骨转移的比例更低（14.3% vs. 29.0%）。厄洛替尼组中，皮疹是最常见的不良事件，发生率为86.4%，其次为腹泻，发生率为52.2%。三到四级不良反应主要是皮疹22.3%、腹泻6.2%以及皮肤瘙痒1.3%。厄洛替尼辅助治疗无法提高EGFR 表达阳性早期NSCLC患者的术后DFS；由于本研究并未纳入EGFR 突变这一分层因素，故在EGFR 突变组患者中厄洛替尼取得的DFS生存优势还需要进一步验证。
35.Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE, et al: Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (RADIANT): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol 33:4007-14, 2015
Lancet Oncol（ADJUVANT/CTONG1104）
读书笔记（ADJUVANT/CTONG1104）：在进行了完全性切除的Ⅱ~ⅢA期（N1⁃N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌中，比较吉非替尼辅助治疗的疗效是否优于长春瑞滨+顺铂。研究条件：中国胸部肿瘤研究协作组（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）的临床试验协作项目（CTONG1104）。研究时间：2011年9月至2014年4月。研究方法：多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。研究对象：18~75 岁已行完全性切除，伴有EGFR 突变（19 号外显子缺失或21 号外显子L858突变）的Ⅱ~ⅢB期非小细胞肺癌患者。干预措施：483名患者进行入组评估，222名符合入组条件的患者按1∶1比例随机分配接受辅助化疗（长春瑞滨25mg/m2，d1、d8；顺铂75mg/m2，d1；每3周1疗程共4个疗程）或者辅助靶向治疗（吉非替尼250mg/d持续24个月）。因患者意愿等原因，长春瑞滨+ 顺铂组有24例出组，吉非替尼组有5例出组。最终长春瑞滨+顺铂组87例、吉非替尼组106例患者治疗（患者完全性切除术后21~42天，开始进行辅助治疗，直到试验治疗计划完成、患者疾病复发或死亡以及无法耐受的毒副反应出现）。评价指标：无病生存期（disease-free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS），药物的安全性、耐受性和生存质量。中位随访36.5 个月，结果达到了预期的研究终点。吉非替尼组患者的中位DFS 为28.7个月，长春瑞滨+ 顺铂组患者的中位DFS为18.0个月，差异有统计学意义。3年无病生存率分别为34％和27%，吉非替尼组患者的3/4 度毒副反应发生率远低于长春瑞滨+顺铂组患者，靶向辅助治疗与传统辅助化疗方案相比，DFS显著提高，且3/4度毒副反应发生率显著降低。
36. Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al: Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 19:139-148, 2018
Lancet Respir Med（EVAN）
读书笔记（EVAN）：比较厄洛替尼与化疗在中国ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效，探讨厄洛替尼辅助治疗能否提高该类患者的2年无病生存率。入组标准：18-75岁，组织病理学或细胞学符合EGFR突变阳性的ⅢA期NSCLC（根据TNM分期第7版），在随机分组前6周内接受了肿瘤完全切除（R0），且之前未接受过任何抗癌治疗。只有通过基因检测确定的EGFR基因突变［19del或L858R点突变］的患者才符合条件。东部肿瘤协作组（ECOG）的体力状况（performance status，PS）评分0~1，预期寿命至少12周，有足够的血液、肝脏和肾脏功能。只有在满足国际肺癌研究协会标准的情况下，切除才被认为是完全的（R0）：显微镜下证实切缘未见癌，系统性淋巴结清扫或特定肺叶淋巴结清扫，无包膜外淋巴结转移，切除的最高纵隔淋巴结必须为阴性。评价指标：主要终点指标为2 年无病生存率。次要终点指标包括中位无病生存期、总生存期和安全性。2012年9月8日至2015年5月21日，来自中国16个中心的102例患者入选，随机分配接受厄洛替尼（n=51）治疗或化疗（n=51）。中位随访时间为33.0个月（17.8~43.1个月）。厄洛替尼组2 年无病生存率为81.4%（95% CI 69.6%~93.1%），化疗组为44.6%（95%CI 26.9%~62.4%），相对危险度1.823（95%CI 1.194~2.784，P=0.0054）。两组的2年无病生存率差异为36.7%（95% CI 15.5%~58.0%，P=0.0007）。纳入安全性分析人群中，厄洛替尼组50例患者中有29例（58%）、化疗组43例患者中有28例（65%）发生任何级别的不良事件。厄洛替尼组50例患者中有6 例（12%）、化疗组43例患者中有11例（26%）发生3级或更严重的不良事件；厄洛替尼组中最常见的不良反应是皮疹［50 例患者中有2 例（4%）］，化疗组（43例）中的不良事件为中性粒细胞计数下降［7例（16%）］和骨髓抑制［4例（9%）］。没有报告与治疗有关的死亡。与化疗相比，厄洛替尼辅助治疗改善了EGFR突变阳性的ⅢA期NSCLC患者的2年无病生存率，具有更好的耐受性。提示TKI 作为EGFR 突变阳性ⅢA期NSCLC的辅助治疗可能具有潜在的重要作用。
Yue DS, Xu SD, Wang Q, et al: Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Respir Med 6: 863-873, 2018
Nature
读书笔记：无
37.Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al: Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 448:561-6, 2007
N Engl J Med（PROFILE 1001）
读书笔记（PROFILE 1001）：II期试验，用于ALK融合的晚期NSCLC的治疗，1500例NSCLC患者中82例检出ALK融合阳性，ALK阳性患者多为较年轻、很少或不接受烟草、腺癌的患者，中位治疗持续时间为6.4个月，ORR为57%（82例患者中47例有效，其中46例PR、1例CR）；33%（27例）为SD。数据截止时，82例患者有63例（77%）继续接受克唑替尼治疗，估计6个月PFS概率为72%，研究的PFS中位数未达到（需要继续观察）；不良事件为1/2级（轻度）胃肠道毒性。克唑替尼可通过抑制ALK融合肺癌患者的ALK，而引起大部分患者的肿瘤缩小或使疾病稳定。
38. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al: Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363:1693-703, 2010
Lancet Oncol
读书笔记（PROFILE 1001更新）：I期试验，用于ALK阳性III/IV期NSCLC的治疗，149例患者入组，143例可评价疗效，其中87例客观有效（60.8%），包括3例CR、84例PR；至首次证明客观有效的中位时间为7.9个月，中位有效持续时间为49.1个月；有效率不依赖于年龄、性别、PS、多少线治疗。中位PFS为9.7个月，中位OS未达到，但估计OS率在6、12个月时分别为87.9%、74.8%；进展后，39例患者继续接受克唑替尼治疗超过2周。149例患者中144例（97%）出现治疗相关性不良事件，大多数为1-2级。最常见的不良事件为视觉影响、恶心、腹泻、便秘、呕吐、外周水肿。最常见的治疗相关的3/4级不良事件有中性粒细胞减少（9例）、转氨酶升高（6例）、低磷血症（6例）、淋巴细胞减少（6例）。治疗ALK阳性NSCLC患者，克唑替尼耐受性好、起效快、疗效持续。该研究类似于II期临床试验。
39. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al: Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 13:1011-9, 2012
Ann Oncol(PROFILE1005)
读书笔记(PROFILE1005)：II期试验，克唑替尼治疗的患者进展后继续给予克唑替尼（CBPD），194例克唑替尼治疗后的患者，RECIST标准评价为PD，其中120例（62%）给予CBPD。PD时，继续CBPD治疗较未继续CBPD，具有更高比例的患者为ECOG PS=0/1（96% vs 82%，P=0.02）。自PD开始，CBPD患者具有更长的OS（16.4个月 vs 3.9个月，P<0.0001）；自首次克唑替尼治疗开始，CBPD患者也具有更长的OS（29.6个月vs 10.8个月，P<0.0001）。Cox回归分析显示CBPD与OS改善显著相关。克唑替尼治疗进展后继续给予克唑替尼，在进展时，患者可能具有更好的ECOG PS（0/1）；进展后继续给予克唑替尼对晚期ALK阳性NSCLC患者有益处。
40.Ou SH, Tang Y, Polli A, et al: Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol 25:415-422, 2014
N Engl J Med (PROFILE1007)
读书笔记 (PROFILE1007)：II期试验，用于局部晚期或转移性ALK阳性肺癌的二线治疗，曾接受一种铂类为基础的方案，347例患者入组，随机分为克唑替尼组（173例）或静脉化疗组（174例），化疗组出现PD后，允许交叉至克唑替尼治疗；克唑替尼、化疗组的中位PFS分别为7.7、3.0个月（P<0.001），对应的OR分别为65%、20%（P<0.001）；OS的中期分析显示克唑替尼组和化疗组无显著性差异（P=0.54）；克唑替尼相关的常见不良事件有视觉障碍、胃肠道副作用、转氨酶升高，而化疗组常见的不良事件有乏力、脱发和呼吸困难。患者报告克唑替尼较化疗出现更多的肺癌症状减轻、显著的QOL改善。二线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼优于标准化疗。
41. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 368:2385-94, 2013
N Engl J Med (PROFILE1014)
读书笔记 (PROFILE1014)：III期试验，一线治疗晚期ALK阳性NSCLC，343例患者随机分为克唑替尼组（172例）、静脉化疗组（171例），化疗组出现PD后，允许交叉至克唑替尼治疗；克唑替尼组、化疗组的中位PFS分别为10.9、7.0个月（P<0.001），对应的ORR分别为74%、45%（P<0.001）；两组的OS均未达到（P=0.36）。克唑替尼、化疗组1年的生存改了分别为84%、79%。克唑替尼组最常见的不良事件有视觉障碍、腹泻、恶心、水肿，而化疗组最常见的不良事件有恶心、乏力、呕吐、食欲下降。与化疗组比较，克唑替尼出现更多的肺癌诊治减轻以及更大的QOL改善。一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼优于标准一线培美曲塞联合顺铂化疗。
42. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371:2167-77, 2014
Nat Rev Clin Oncol
读书笔记：无
Camidge DR, Pao W, Sequist LV: Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 11:473-81, 2014
N Engl J Med
Clin Cancer Res
读书笔记：这项I期研究中，我们每天给药50-750mg的口服色瑞替尼对ALK基因融合的晚期癌症患者。在扩张中研究阶段，患者接受最大耐受剂量。对患者接受色瑞替尼后进行评估确定安全性、药代动力学特性和抗肿瘤活性。治疗前进行肿瘤活检以确定非小细胞肺癌患者ALK的耐药突变克唑替尼治疗进展。共有59名患者进入剂量递增阶段。最大耐受剂量为每天750mg；毒性事件包括：腹泻、呕吐、脱水、转氨酶水平升高和低磷血症。这个阶段之后是一个扩展阶段，增加71例患者接受治疗，总共130例，其中114例患者每天至少服用400mg色瑞替尼，总有效率为58%（95%可信区间[CI]，48-67）。在80名患者中克唑替尼治疗前，有效率为56%（95%CI，45-67）。患者中观察到不同的耐药突变和没有可检测的突变。非小细胞肺癌患者中每天服用400mg色瑞替尼，中位无进展生存期为7.0个月（95%置信区间，5.6至9.5）。在晚期ALK融合NSCLC患者中，色瑞替尼的活性很高，包括那些在克唑替尼治疗期间有疾病进展的患者，不管其ALK中存在耐药突变。
不畏将来，不念过往
43. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 370:1189-97, 2014
读书笔记：回顾性分析。
44. Gainor JF, Tan DS, De Pas T, et al: Progression-Free and Overall Survival in ALK-Positive NSCLC Patients Treated with Sequential Crizotinib and Ceritinib. Clin Cancer Res 21:2745-52, 2015
2014年，另一二代ALK抑制剂Alectinib用于克唑替尼耐药的ALK阳性患者的I期临床研究AF-002JG结果发布。在44例可评价疗效的患者中，ORR为55%；在21例基线有脑转移的患者，11例（52%）取得客观缓解[45]。2016年，Alectinib用于克唑替尼耐药的ALK阳性患者的II期临床研究公布，确认的ORR为48%[46]。2015年，Alectinib获得美国FDA批准用于克唑替尼耐药后的ALK阳性NSCLC。
Lancet Oncol（AF-002JG）
Lancet Oncol
读书笔记（AF-002JG）：I/II期临床研究(AF-002JG)选择ALK重排的NSCLC进展或对克唑替尼不耐受的患者，评价Alectinib的安全性和有效性。在I期临床试验的剂量爬坡试验中，剂量为300-900mg，bid，以确定II期临床试验的推荐剂量。人选47例患者，各剂量组对Alectinib耐受良好。最常见的不良反应为1～2级疲乏(30％)、肌痛(17％)和外周水肿(15％)。2例患者(900mg，bid)出现剂量限制毒性，其中1例为3级头痛，1例为3级中性粒细胞减少。最常见的3-4级不良反应是γ-谷氨酰转肽酶升高(4％)、中性粒细胞减少(4％)和高磷血症(4％)。评价了44例患者的有效性，客观缓解率为55％，36％的患者处于疾病稳定状态，9％疾病出现进展。基线时，21例患者有中枢神经系统(central nervous system，CNS)转移，52％获得客观缓解，29％完全缓解，24％部分缓解，38％处于疾病稳定状态，10％出现进展。多次给药(300～600mg，bid)后，血药浓度与剂量成比例。研究结果表明，Alectinib对ALK重排的NSCLC进展或对克唑替尼不耐受的患者有效，包括CNS转移的患者。根据活性、耐受性和药动学数据，选择60mg，bid作为推荐剂量。
读书笔记（Ⅱ期临床试验）：一项在美国和加拿大27个临床中心进行，入选87例ALK阳性、克唑替尼治疗后发生进展的ⅢB-Ⅳ 期NSCLC患者。剂量为600mg，bid。客观缓解率为48％，不良事件多为1～2级，包括便秘(36％)、疲乏(33％)、肌痛(24％)和外周水肿(23％)。最常见的3～4级不良事件是实验室检查的变化，包括血肌酸磷酸激酶升高(8％)、丙氨酸转氨酶升高(6％)和天冬氨酸转移酶升高(5％)。2例患者死亡，其中1例为出血，与试验相关；1例有卒中史，出现疾病进展，与试验无关。研究结果表明，Alectinib对ALK阳性、克唑替尼治疗后发生进展的NSCLC患者有效，耐受性良好。
45. Gadgeel SM, Gandhi L, Riely GJ, et al: Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol 15:1119-28, 2014
46. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al: Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 17:234-42, 2016
J Thorac Oncol（PROFILE1029）
读书笔记(PROFILE 1029)：试验最终入组207例晚期ALK阳性NSCLC患者，其中中国患者183例。FISH法检测ALK阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼250 mg BID治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每3周一个周期，化疗周期不超过6个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，与化疗相比，克唑替尼组患者的PFS显著延长；克唑替尼治疗耐受性和安全性良好，与之前的研究相一致。
47. Wu YL, Lu S, Lu Y, et al: Results of PROFILE 1029, a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 13:1539-1548, 2018
Lancet （J-ALEX）
读书笔记：J-ALEX是一项开放标签、随机对照Ⅲ临床研究，旨在对比Alectinib和克唑替尼在日本ALK阳性NSCLC患者中的有效性和安全性。该研究共入组207例晚期或复发性ALK阳性NSCLC，均未曾接受ALK抑制剂治疗，1:1随机分配进Alectinib治疗或克唑替尼治疗。2017ASCO大会上公布的更新数据显示，Alectinib组中位随访20.5个月，克唑替尼组中位随访20.4个月。前者的中位PFS达到25.9个月，远好于后者的10.2个月（HR=0.38）；Alectinib相较于克唑替尼可以使基线无脑转移患者的CNS进展风险下降81%（HR=0.19），基线有脑转移的CSN进展风险下降49%（HR=0.51）。安全性方面，Alectinib组3～4级不良事件发生率低于克唑替尼组（32% vs 57%），前者最常见的为血清肌酸磷酸激酶升高（5%）以及间质性肺炎（5%）。因不良事件停药或剂量中断的患者比例在Alectinib组较低。
不乱于心，不困于情
48. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al: Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 390:29-39, 2017
Lancet（ASCEND-4）
读书笔记(ASCEND-4)：ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。2015年色瑞替尼得到FDA批准上市，在ALK重排(ALK+)阳性的NSCLC中取得较好的治疗效果。在2016WCLC上，研究者报告了一线色瑞替尼对比传统化疗治疗晚期ALK阳性NSCLC的研究结果。研究入组的376例患者为未接受过治疗，免疫组化证实为ALK阳性的晚期非鳞NSCLC，中位年龄54岁。按1:1比例将患者随机分配进色瑞替尼治疗组(n=189)和传统化疗组(n=187)。按照WHO PS、脑转移和继往新辅助/辅助化疗情况将患者分层。若化疗出现疾病进展可允许患者交叉进入色瑞替尼组(交叉治疗n=80)。 色瑞替尼组的中位药物暴露时间为66.4周，而化疗组仅有26.9周。中位随访持续时间19.7个月(自随机化至截止日)，研究实现了主要目的。经盲化独立中心评审(BIRC)分析，色瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS明显改善，分别为16.6 vs 8.1个月(HR=0.55)。 期中分析只完成了42.3%的需要事件，OS数据未成熟(HR=0.73,P=0.056)。经BIRC分析，与化疗相比色瑞替尼治疗的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)均更高，其中ORR分别为26.7%vs 72.5%;中位DOR分别为11.1 vs 23.9个月。对于基线脑转移可测量以及≥1次基线后评估的患者，色瑞替尼治疗的颅内ORR(BIRC，修正的RECIST v1.1标准)也比化疗高，分别为72.7%vs 27.3%。最常见的不良事件(>50%)在色瑞替尼组为腹泻(84.7%)、恶心(68.8%)、呕吐(66.1%)以及ALT(60.3%)和AST升高(52.9%)。总体而言，色瑞替尼组和化疗组分别有5.3%和11.4%的患者因疑似药物相关的不良事件而中断治疗。 对于ALK阳性晚期NSCLC患者，与化疗(包括维持治疗)相比，色瑞替尼单药一线方案在统计学和临床两方面都取得了显著的改善(PFS)，使疾病进展风险降低约45%。 此外，对于存在脑转移的NSCLC患者，色瑞替尼治疗达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解。安全特性与之前的研究报道相一致。
49.Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al: First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 389:917-929, 2017
N Engl J Med（ALEX）
读书笔记(ALEX)：ALEX研究的首次分析结果显示，在ALK+的初治晚期NSCLC中，研究者评估的PFS，ALC组显著优于CZ组，HR 0.47，95% CI 0.34–0.65，p<0.001;中位PFS，CZ组为11.1个月，ALC组尚未达到。本研究报道更新的数据，截止日期为2017年12月1日。ALEX研究入组了IIIB/IV ALK+的NSCLC（经中心实验室IHC检测确认），患者既往未接受过系统性治疗；允许无症状中枢神经转移患者入组。患者随机1:1分配接受ALC 600mg BID（n = 152）或CZ 250mg BID（n = 151）治疗。主要终点为研究者评估的PFS，采用RECIST v1.1标准评价，所有患者每8周进行一次头颅影像学评估。次要研究终点为ORR，至CNS进展时间，DOR，OS和安全性。在延长10个月随访后（中位随访时间，CZ组和ALC组分别为22.8个月和27.8个月）。在ITT人群中，相比CZ组，ALC显著降低57%的疾病进展/死亡风险 分层HR 0.43, 95% CI 0.32–0.58；研究者评估的中位PFS，ALC组为34.8个月，CZ组为10.9个月。在基线有CNS转移的患者中，ALC组和CZ组的mPFS分别为27.7个月vs 7.4个月（HR 0.35, 95% CI 0.22–0.56）；在基线没有CNS转移的患者中，mPFS分别为34.8m vs 14.7m（HR 0.47，95% CI 0.32–0.71）。在基线有CNS 转移的患者中，接受WBRT治疗的患者人数分别为：n = 16 ALC, n = 17 CZ；接受 SRS治疗的人数分别为n = 4 ALC， n = 6 CZ，两组治疗情况均衡，中位转移病灶数，两组均为2个。更新的次要研究终点（研究者评估）：ORR 82.9% ALC组 （95% CI 75.95–88.51; n = 152）vs 75.5% CZ组 （95% CI 67.84–82.12; n = 151）；中位DOR 33.3个月ALC组（95% CI 31.1–NE；n = 126）vs 11.1个月 CZ组（95% CI 7.5–13.0；n = 114），分层HR 0.33, 95% CI 0.23–0.48。目前，OS数据尚未成熟(ALC组事件率为28.3%，CZ 组为31.8%; 分层HR 0.76, 95% CI 0.50–1.15）。尽管接受ALC治疗的用药时间更长（27.0m vs 10.8m），但ALC组的3–5度 AEs 发生率（44.7% vs 51.0%）, AEs导致剂量减低的患者比例（16.4% vs 20.5%）或剂量中止的患者比例（22.4% vs 25.2%）低于CZ组。因为AE导致停药的患者比例，两组分别为13.2% 。致死性AEs发生率: 5% CZ组（2例为治疗相关的AEs）；4% ALC组 pts（无治疗相关的AE）。ALC 600mg BID治疗相比于CZ治疗用于ALK+初治NSCLC，显示出更好的疗效，PFS HR 0.43，中位PFS分别为34.8个月 ALC组 vs 10.9个月 CZ组，无论患者基线是否合并CNS转移，均观察到ALC的优势，此外，ALC组用药时间更长的情况下显示出更好的耐受性。这一研究结果进一步巩固了ALC作为ALK+NSCLC新的一线标准治疗的地位。
50. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377:829-838, 2017
2017年，三代ALK抑制剂Lorlatinib用于ALK或ROS1阳性的晚期NSCLC的第一项I期临床试验结果公布。结果显示，对既往接受过ALK抑制剂治疗后产生耐药突变的患者（如G1202R），Lorlatinib同样有效。在ALK阳性患者中，Lorlatinib的ORR为46%，颅内为ORR42%，mPFS为9.6个月；在ROS1阳性的患者中，Lorlatinib的ORR为50%。这一研究提示，Lorlatinib用于既往一代或二代ALK抑制剂耐药的患者显示出较好的疗效[51]。目前，Lorlatinib对比克唑替尼用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的III期临床试验CROWN正在进行。
Lancet Oncol
读书笔记：一项国际性、多中心、开放标签、单臂、首次用于人体的1期剂量递增研究中，符合入组条件的患者为晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌、年龄≥18岁、ECOG体能状况评分0-1分、器官功能良好，患者口服劳拉替尼，每天一次，剂量从10mg开始到200mg，或者每天两次，从35mg开始到100mg；每一剂量组最少3名患者。对于有些患者，在劳拉替尼治疗前进行肿瘤活检，以确定ALK耐药突变情况。在接受过至少劳拉替尼一个剂量的患者中进行安全性评估，在意向性治疗患者（ALK或ROS1重排且至少接受劳拉替尼一个剂量的患者）中进行有效性评价。主要终点为剂量限制性毒性，在治疗1周期期间由研究人员评价，次要终点包括安全性、药代动力学和总缓解率。2014年1月22日至2015年7月10日，54名患者接受了至少一个剂量的劳拉替尼治疗，这些患者包括41（77%）ALK阳性和12名（23%）ROS1阳性的非小细胞肺癌，一名患者ALK和ROS1状态未确定。28名（52%）患者接受过≥2种的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，39名（72%）患者有中枢神经系统转移。54名患者中最常见的治疗相关性不良事件为高胆固醇血症（54名中有39名[72%]）、高甘油三酯血症（54名中有21名[39%]）、外周神经病变（54名中有21名[39%]）以及外周水肿（54名中有21名[39%]）。200mg剂量组出现1例剂量限制性毒性（由于研究药物的毒性，该患者在1周期的21次处方总剂量中至少有16次未服用，毒性为2级神经认知不良事件，表现有说话变慢、反应慢以及词汇提取困难）。没有发现最大耐受剂量。推荐给2期试验的剂量选定为100mg，每天一次。对于ALK阳性患者，获得客观缓解患者的比例为41名中有19名（46%）（95%CI，31-63）；对于接受过≥2种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，客观缓解患者的比例为26名中有11名（42%）（23–63）。在包括7名既往克唑替尼治疗过的ROS1阳性患者中，12名患者中有6名（50%）获得客观缓解（95%CI，21–79）。在这项I期、剂量递增研究中，在晚期ALK阳性或ROS1阳性、大多数有中枢神经系统转移且既往有≥2种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的非小细胞肺癌患者中，劳拉替尼显示出全身及颅内均有活性，因此，对于ALK阳性非小细胞肺癌患者，对目前现有的酪氨酸激酶抑制剂，包括二代ALK酪氨酸激酶抑制剂耐药后，劳拉替尼可能是一种有效的治疗策略，现在正在一项III期随机对照临床试验中对劳拉替尼进行研究，对劳拉替尼和克唑替尼加以比较。
51.Shaw AT, Felip E, Bauer TM, et al: Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 18:1590-1599, 2017
J Clin Oncol
读书笔记：无
52.Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al: ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 30:863-70, 2012
N Engl J Med（PROFILE 1001）
读书笔记（PROFILE 1001）：II期试验，用于治疗ROS1融合阳性NSCLC患者50例，ORR为72%，其中3例CR、33例PR；中位反应持续时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月，25例患者（50%）随访至进展。30例检测的肿瘤中，鉴定出7个ROS1融合的伴侣基因：5个已知、2个新伴侣基因。未发现ROS1融合的类型与克唑替尼临床疗效之间的相关性。安全性同其他克唑替尼的临床研究。克唑替尼对晚期ROS1融合NSCLC患者具有显著的抗肿瘤活性。
53. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371:1963-71, 2014
J Clin Oncol
读书笔记：回顾性研究，入组31例患者，中位年龄50.5岁，64.5%为女性，67.7%为从未吸烟者，30例可评价PFS，29例可评价其最佳疗效；4例PD、2例SD，24例有效，包括5例CR，ORR为80%，DCR为86.7%。中位PFS为9.1个月，12个月时PFS率为44%。未观察到非预期不良事件。26例接受培美曲塞治疗（单用或与铂类联合，在克唑替尼前或后给药），ORR为57.7%，中位PFS为7.2个月。克唑替尼对ROS1融合的肺癌患者高效，肺腺癌患者需检测ROS1，但有待于开展克唑替尼的前瞻性临床试验。
54.Mazieres J, Zalcman G, Crino L, et al: Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: results from the EUROS1 cohort. J Clin Oncol 33:992-9, 2015
Ann Oncol（AcSé）
读书笔记（AcSé）：至2013年起法国国家癌症研究所启动了AcSé项目，为患者靶向治疗提供安全为目的，而不是获得市场认可。使用两阶段Simon II期试验设计评估疗效和安全性。在研究设计中，仅克唑替尼仅被批准作为成人ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的单药治疗。晚期非小细胞肺癌患者c-MET>6个拷贝，c-MET突变或ROS-1转移肿瘤被纳入三个队列之一。患者每天两次，每次250mg。以2个周期的克唑替尼治疗后的客观缓解率（ORR）作为主要疗效评价指标。次要结果包括4个周期的疾病控制率、最佳总有效率、无进展生存率、总生存率和药物耐受性。2013年8月至2018年3月，5606名患者接受了针对克立替尼的肿瘤分子检测改变：252例c-MET≥6个拷贝，74例c-MET突变，78例ROS1融合。最后，c-MET≥6拷贝队列中的25名患者，c-MET突变队列中的28名患者，ROS1融合中的37名患者在这项II期试验中进行治疗。c-MET≥6个拷贝组的ORR为16%，突变组为10.7%，ROS1组为47.2%。治疗期间的最佳总有效率:c-MET≥6个拷贝组为32%，c-MET突变组为36%，ROS1融合组为69.4%。安全数据与报道一致。克唑替尼在ROS1融合患者活性已经被证明，尽管在c-MET突变组和c-MET≥6个拷贝数组尽管ORR在克唑替尼治疗2周后有延迟反应迹象，但该反应不足以证明在该适应症中克立替尼的开发是合理的。继续用新的创新疗法靶向c-MET似乎是合理的。
左下：Best response in the 3 cohorts: A MET ≥ 6 copies, B MET mutation, C ROS1 fusion53x119mm (300 x 300 DPI)
右下：Overall survival and PFS: A MET ≥ 6 copies, B MET mutation, C ROS1 fusion 59x140mm (300 x 300 DPI)
Moro-sibilot D, Cozic N, Péol M, et al: Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol 30:1985-1991, 2019
J Clin Oncol（OO12-01）
读书笔记（OO12-01）：这项II 期试验评估了克唑替尼在已经接受了≤ 3线治疗的ROS1重排阳性晚期非小细胞肺癌的东亚患者(n=127)中的使用情况。总缓解率ORR为72%(95% CI, 63%-79%)，17例完全缓解；中位缓解持续时间为19.7个月(95% CI,14.1-未达到)，中位无进展生存期(mPFS)为15.9个月(95% CI,12.9-24.0)。
Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al: Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. J Clin Oncol 36:11405-11411, 2018
J Clin Oncol
读书笔记：一项开放标签，多中心的II期临床试验，为了明确Ceritinib治疗ROS1重排NSCLC患者的疗效和安全性，该项研究入组32例ROS1重排阳性的晚期NSCLC患者，给予Ceritinib 750 mg(每日一次)。主要研究终点为客观缓解率，次要终点为疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和毒副作用。2013年6月7日至2016年2月1日，共有404例患者接受了ROS1筛查，其中32例符合入组条件。除2例患者外，其他患者均未使用过克唑替尼。中位随访14.0个月，18例(56%)患者中断了治疗。28例患者可经独立的影像中心评价疗效。结果显示：客观缓解率为62%(95%CI 45%-77%)，其中1例完全缓解，19例部分缓解。缓解持续时间为21.0个月(95%CI 17-25个月)，疾病控制率为81%(95%CI 65%-91%)。全体患者的中位无进展生存期为9.3个月(95%CI 0-22个月)，克唑替尼未经治患者的中位无进展生存期为19.3个月(95%CI 1-37个月)。中位总生存期为24个月(95%CI 5-43个月)。在8例携带脑转移灶的患者中，5例的颅内病灶获得了局部控制(63%，95%CI 31%-86%)。最常见的不良反应(主要为1-2级)为腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%)。在ROS1阳性的NSCLC患者中，Ceritinib表现出强力的、有临床意义的ORR, DoR，和PFS疗效终点，对于脑转移患者也显示出疗效。安全性与前一致。
Lim SM, Kim HR, Lee JS, et al: Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. J Clin Oncol 35:2613-2618, 2017
Lancet Oncol（IMPRESS）
读书笔记：一项II期、连续入组、多队列、多中心、非随机化、开放标签的研究中，将既往未治疗过的BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌成年患者（≥18岁）入组到C队列，这些患者来自北美、欧洲、亚洲的8个国家19家医疗中心。患者每日两次口服达拉非尼150mg+每日一次曲美替尼2mg，直至出现疾病进展、不可耐受的不良反应、患者要求终止试验或死亡。主要终点为研究人员评价的总缓解率，总缓解率为按照“实体瘤疗效评价标准1.1版”确认为完全缓解或部分缓解患者的百分比。通过意向性治疗在研究方案确定的患者群（既往未治疗过的患者）中进行主要分析和安全性分析。2014年4月16日至2014年12月28日，入组并用达拉非尼+曲美替尼一线治疗了36名患者，数据锁定日（2017年4月28日）的中位随访时间15.9个月（IQR，7.8–22.0），研究人员评价的确切总缓解患者的比例为23名（64%，95%CI，46–79），其中2名患者（6%）获得完全缓解、21名（58%）部分缓解。所有患者有一种及一种以上的各种级别的不良反应，25名（69%）有3、4级不良反应，最常见（超过2名患者出现）的3、4级不良反应为发热（4名[11%]）、丙氨酸转氨酶升高（4名[11%]）、高血压（4名[11%]）和呕吐（3名[8%]）。超过2名患者出现的严重不良反应包括丙氨酸转氨酶升高（5名[14%]）、发热（4名[11%）、天冬氨酸转氨酸升高（3名[8%]）、射血分数下降（3名[8%]）。报告了1次致命性不良反应（呼吸心跳骤停），判定与研究性治疗不相关。结果显示在既往未治疗过的BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌患者中，达拉非尼+曲美替尼是一种新的治疗方案，临床抗肿瘤效果佳、安全可控。
56.Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18:1307-1316, 2017
备注：57项研究系肿瘤资讯整理，本文由金陵呼吸博士论坛肺癌小组为方便病友查看特此配上读书笔记。