免疫治疗丨免疫检查点抑制剂生物标志物之PD-L1
随着肿瘤免疫治疗时代的到来，免疫检查点抑制剂的研发和审批的进步，确保了免疫检查点抑制剂已经作为肿瘤治疗的新的有效方法之一。临床研究显示，单独使用PD-1抑制剂，只有20-40%的病人会对免疫治疗产生反应，医生很难知道免疫疗法是否对某个病人有效，如何筛选出这部分有应答的患者则是临床所面临及需要解决的问题 。（经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上）
有没有生物标志物（Biomarker）能够预测对免疫检查点抑制剂的反应？开发生物标志物对于帮助患者分层以及预估患者是否对免疫阻断单独疗法有反应，是否需要组合疗法或者接受其他的治疗是必要的。
精准医学始于靶向治疗，免疫治疗从一开始就在思考能否利用靶向治疗开辟新的成功路径。就目前而言，免疫治疗已经开辟了通向精准治疗的各种路径。
目前，影响 Immune Checkpoint Inhibitor（免疫检查点抑制剂）的有效生物标志物包括：PD-L1，MSI，dMMR，TMB，Neoantigen等，更多反映免疫疗效的生物标志物还在不断的研究与试验中。
今天我们聊聊PD-L1，PD-L1的表达率仍是最主要的判定指标，其检测方法主要依靠IHC（免疫组化）。关于当前流行的四种PD-L1抗体检测，之前有介绍过，在此不多做赘述，感兴趣的可以去看看（建议必看，配合此篇内容会有更大提升）：
肿瘤免疫治疗的浪潮丨必须了解的PD-L1抗体我们知道多种肿瘤会高表达PD-L1，早期研究显示，PD-L1的表达与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效相关，随着PD-L1表达升高，疗效增加，疾病控制时间延长，而且预后改善。PD-L1高表达说明肿瘤越有可能是通过PD-1/PD-L1信号通路而非其它信号通路发生免疫逃逸。虽然目前PD-L1表达不是判断免疫治疗的最佳biomarker，但是检测PD-L1表达是评估患者是否可成为免疫抑制剂治疗候选人的最有效的biomarker。
在临床试验中，每种不同免疫检查点抑制剂的特异性抗PD-L1 IHC检测不同，因而对于PD-L1检测结果阳性的定义有差异。即使是同种免疫抑制剂的特异性抗PD-L1 IHC检测，针对的适应症不同，PD-L1检测结果阳性的定义仍有差异。
因此根据FDA批准的PD-L1 IHC诊断使用说明，以及诊断试剂官方给出的信息，对每个特异性抗PD-L1 IHC检测诊断针对的免疫抑制剂和对应适应症做了如下统计：
注：
IC：tumor-infiltrating immune cells，肿瘤浸润性免疫细胞
TC：tumor cells，肿瘤细胞
ICP：Immune Cells Present，在肿瘤细胞区域的免疫细胞
TPS：Tumor Proportion Score，指在任何强度下，部分或完全膜染色有效肿瘤细胞比例
CPS：Combined Positive Score， PD-L1染色的细胞（肿瘤细胞，淋巴细胞，巨噬细胞）数/肿瘤细胞总数
在上述列表中，FDA仅批准Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx作为KEYTRUDA （pembrolizumab）伴随诊断，用于非小细胞肺癌患者，肿瘤细胞大于50%的高表达患者中，可以一线选择应用pembrolizumab，二线治疗标准则是肿瘤细胞大于1%的高表达患者，这也是目前唯一的一线治疗的PD-1抑制剂。所谓伴随诊断，其是一种为安全有效地使用相应治疗产品提供至关重要的信息的体外诊断，例如筛选可以从某治疗中获益的患者。
而其他的体外诊断则为相应药物的补充诊断，补充诊断虽然也能够帮助评估药物对患者的风险获益，但是并不是使用该药物的先决条件。Nivolumab二线治疗无需PD-L1表达检测，但建议补充诊断，Atezolizumab二线治疗也不需要PD-L1表达检测。
就PD-L1表达量的金标准来说，目前并没有统一的标准，每家的药物对应的抗体都是一种金标准，比如，对于NSCLC的帕母单抗来说，22C3抗体就是金标准。未来或许用不了多久，抗PD-L1癌症免疫疗法研究领域就能够收到同行评议的一致结果，推荐某一种测试方法作为一种规则性的指导方法。
PD-L1检测报告说明
下面小编以非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PD-L1检测报告为例进行详细的介绍：
首先，本次选用的抗体为Roche的SP142抗体，通过Ventana平台进行检测，我们可以得到镜下描述及检测结果：
NSCLC的PD-L1检测 IHC图片×400
然后通过计数和算法，得出该样本的免疫组化结果（SP142抗体需要评分肿瘤细胞TC及免疫细胞IC）：
最后，通过TC和IC的百分比进行分析（记住，本次选择的抗体为罗氏的SP142，那么对应的PD-1抑制剂应该为罗氏的 Atezolizumab），针对NSCLC，如果采用Atezolizumab，那么需要TC≥50%，IC≥10%；TC≥1%/5%或IC≥1%/5%。
PD-L1是不是好的Biomarker？
我们都知道针对NSCLC，NCCN指南中明确提出对于无明确驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者可以进行PD-L1的检测，筛选可使用PD-1单抗药物Pembrolizumab（KEYTRUDA®）治疗NSCLC患者。如果患者的PD-L1表达≥50%，则可将PD-1单抗Pembrolizumab用作一线治疗；如果PD-L1表达≥1%，则可将PD-1单抗Pembrolizumab用作二线治疗。
但是，但是...
就在NSCLC的 NCCN 2018 V3版，指出在有驱动突变的NSCLC的PD-L1检测及后续治疗方面，不再推荐一些驱动突变TKI治疗进展患者的后续诊疗选择PD-L1检测及免疫治疗，而改为细胞毒性药物治疗方案：
1、对于EGFR阳性应用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼治疗进展的多发病灶且T790M阴性的患者，删除了“PD-L1≥50%”的治疗。该类患者的治疗由“一线治疗”改为“初始细胞毒性药物治疗”，同时增加了注释“二线治疗的数据暗示在有驱动突变的肿瘤中，不论PD-L1表达与否，免疫治疗疗效欠佳”。
2、对于ALK重排阳性克唑替尼治疗进展的患者，也删除了“PD-L1≥50%”的治疗，治疗方案改为“初始细胞毒性药物治疗”，并增加了相应注释。
3、对于ROS1重排的患者，新增了色瑞替尼治疗方案，但也强调了克唑替尼作为首选的治疗方案。如果治疗后疾病进展了，随后的治疗也去除了“PD-L1≥50%”的治疗方案，后续的治疗方案改成了“细胞毒性药物治疗”方案。
4、对于BRAF V600E突变的患者“一线治疗”方案同样也改为“初始细胞毒性药物治疗”方案。
如此可见，PD-L1的表达可能与某些驱动基因会引起冲突，甚至引起疾病进展，故删除了PD-L1表达的治疗方案。
此外，2017年一篇文章指出，在PD-L1表达大于50%的患者中，研究人员做了分析，发现：在这一批患者中，Opdivo和化疗的效果也差不多，有效率分别为34%和39%，PFS和总生存期也没有差别。
在不同检测平台上PD-L1的检测差异会导致PD-L1状态的错误区分。目前在中国还没有PD-L1蛋白表达检测或试剂盒获CFDA批准，在中国进行的试验中，某些试验将进行PD-L1检测纳入标准，另一些则没有。PD-L1是否能作为中国患者选择PD-L1抑制剂治疗的预测性生物标记物还需要进一步的研究。
看了这么多，是不是还记不住？哪种抗体对应哪种PD-1抑制剂？对应哪种疾病？阈值怎么评判？
没关系，下面一张图，帮你一网打尽（敬请收藏好）：
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