走进中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）I期临床试验病房
浙江省肺癌诊治技术研究中心系列丨恩度联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的多中心Ⅱ期临床研究（HELPER研究）
原发性气管支气管粘液表皮样癌（MEC）是一种罕见的肿瘤，仅占原发性肺部恶性肿瘤的0.1%-0.2%。其生物学行为和预后尚未得到很好的研究。手术切除仍是主要治疗方法。近20年来，我院共收治呼吸道肿瘤8310例，其中气管、支气管原发性MEC 32例，占总的0.38%。该研究组包括19名男性和13名女性，年龄从7岁到73岁（中位年龄，28岁）。根据TNM分期和Bhattacharyya分期，本研究包括I期10例，II期8例，III期11例，IV期3例（3例患者均为气管MEC）。
表1：32例黏液表皮样癌临床特征
表2：PFS单因素分析
32例均行手术治疗，其中根治性切除28例，姑息性切除4例。13例位于气管，19例位于支气管区。术后并发症包括1例肺炎。没有患者在医院接受治疗期间死亡。27名接受手术的患者仅接受手术治疗。保留肺实质9例（4例袖状肺叶切除，1例中上袖状肺叶切除，2例主支气管袖状切除端端吻合，2例主支气管袖状切除），解剖相关肺实质切除10例（双侧肺切除3例，肺叶切除6例，全肺切除1例），局部肿瘤切除13例，其中肿瘤切除加隆突成形术3例，局部肿瘤切除4例，气管切除端端吻合6例。32例患者中，11例行纵隔淋巴结清扫，21例行纵隔淋巴结清扫。6例患者接受手术加术后放疗或化疗。在7例高级别的MEC患者中有5例手术切除后进行化疗。方案包括NP（长春瑞滨+顺铂）方案4例和DP（紫杉醇+顺铂）方案1例。1例术后因切缘阳性接受放射治疗。
随访时间12-196个月，平均102个月。没有患者失去随访。6名患者在随访期间死亡。5例为高级别肿瘤，1例为低级别肿瘤。总的5年生存率为81.25%，而7例高级别肿瘤患者的5年生存率仅为28.6%。而（I+II）期和（III+IV）期患者的5年生存率分别为100%和43.6%（P<0.001）。结 论原发性气管支气管MEC是一种罕见的疾病。组织学分级、TNM（肿瘤-淋巴结-转移）分期是独立的预后因素。手术切除是主要治疗方法。不同病理分级和TNM分期预后分析
见肺腺样囊性癌部分。
腺癌和鳞状细胞癌（SCC）是NSCLC的两个主要亚型。腺鳞癌（ASC）是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种罕见亚型，占肺癌的0.4-4%。ASC是一种混合型组织肿瘤，根据世界卫生组织最新的肺肿瘤分类标准，它被定义为“一种同时包含鳞癌和腺癌成分的癌，每种成分至少占肿瘤的10%”。临床病理分析表明，ASC比腺癌和鳞癌侵袭性更强，表明其生物学特征与这些类型的NSCLC不同。包括吉非替尼和厄洛替尼在内的EGFR-TKIs是治疗非小细胞肺癌的首选药物，特别是对存在EGFR突变的患者。然而，到目前为止，还没有关于评估EGFR-TKIs的疗效和ASC突变频率的临床研究。我们针对中国人群进行了重点分析，以追踪ASC的EGFR突变状态，并检查EGFR-TKIs治疗ASC的可行性。在2007年1月至2011年12月期间，有1679名患者被诊断为原发性非小细胞肺癌。在这些患者中，975人患有晚期疾病或手术后复发。这975例患者接受了TKI治疗（腺癌551例，鳞癌102例，ASC 49例，其他组织亚型67例）。参加TKI治疗的49例ASC患者中，男性26例，女性23例。体力状态（PS）为1分者40例（81.6%），PS2-3者占18.4%。患者的中位年龄为56岁（范围40-76岁）。其中21例表现为晚期，28例疾病复发。13名患者有吸烟史。38名患者在二线接受TKI治疗，11名患者在三线或进一步治疗中接受TKI治疗。31例接受吉非替尼治疗，18例接受厄洛替尼治疗。表1：腺鳞癌，腺癌，鳞癌临床特征与疗效对比
表2：PFS单因素分析
总共49名ASC患者（9名女性和12名男性）中有21名患者提供了用于EGFR突变分析的肿瘤样本。在7例（30%）患者中发现EGFR突变（4例外显子19缺失，3例外显子21点突变L858R）。EGFR突变在女性中的发生率（4/9，44.4%）明显高于男性（3/12，25%）（p=0.64）。从不吸烟的患者（6/15，40%）的EGFR突变比吸烟者（1/6，16.7%）更常见（p=0.61）。192例患者提供了用于腺癌表皮生长因子受体突变分析的肿瘤标本。在58例（30.2%）患者中发现EGFR突变。74例鳞癌标本中有4例检测到EGFR突变（4/74，5.41%）。表皮生长因子受体突变频率在鳞癌、腺癌和鳞癌之间有显著性差异（p<0.001）。49例ASC患者中，吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者中PR13例，SD19例，疾病控制率65.3%（32/49）。吉非替尼和厄洛替尼治疗期间的中位PFS为4.3个月（95%CI：2.5-6.1）。所有患者的中位生存期为17.6个月（95%CI：12.1-20.5）。在接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的551名腺癌患者中，39名患者接受了该药作为一线治疗的一部分，512名患者作为二线或进一步治疗的一部分接受了该药。102例鳞癌患者接受了TKI治疗。ASC、腺癌和鳞状细胞癌治疗组之间的PFS有显著性差异（4.3月vs.4.2月vs.1.93月，p=0.047）。腺鳞癌，腺癌，鳞癌的PFS比较（P=0.047）；EGFR突变与未突变的腺鳞癌PFS比较（P=0.013）
EGFR基因突变与疗效的相关性49例ASC患者中有21例有足够的标本进行EGFR突变分析，其中7例为EGFR突变，14例为EGFR野生型。EGFR突变患者中有5例PR，1例SD，1例PD。而野生型组的客观有效率（ORR）为7.1%（1/14），DCR为42.9%（5/14）。在21例ASC患者中，野生型和突变组的无病生存率分别为2.1月和8.7月（p=0.013）。在58例EGFR突变的腺癌患者中，ORR为65.5%（38/58），DCR为84.5%（49/58）。134例野生型患者中，ORR6.72%（9/134），DCR为36.57%（49/134）。野生型组和突变组的无病生存率分别为2.4月和9.4月（P<0.001）。74例SCC患者中仅4例有EGFR突变，可为EGFR突变分析提供肿瘤标本。突变型ORR为75%，野生型ORR为5.71%。突变型和野生型患者的无病生存率分别为7.0月和1.93月（P<0.001）。在表皮生长因子受体突变患者中，鳞癌、腺癌和鳞癌患者间的pFS差异无统计学意义（p=0.343）。体力状态（PS）得分是影响PFS的唯一因素（p=0.031）。没有其他因素与PFS有显著的相关性，但我们观察到女性和不吸烟者的延长趋势（分别为p=0.099和p=0.097）。建立了包括患者年龄、性别、PS、吸烟史、TKI类型（厄洛替尼或吉非替尼）和既往化疗的多因素Cox回归模型。PS仍然是PFS的独立预后因素。TKI治疗的毒性反应对49例患者进行毒性评价。最常见的不良反应是皮肤毒性25例（51.0%），其中5例为3级。其他常见毒性包括腹泻（12例）和乏力（11例）。1例接受厄洛替尼治疗后肝功能恶化。但未见剂量减少。结 论EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗ASC的有效药物。ASC中EGFR突变的频率和临床特征与亚洲腺癌患者相似。
肺癌是中国与肿瘤相关的主要死亡原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部肿瘤的80%以上。肺神经内分泌癌（PNC）是肺癌的一个亚型。根据2015年世界卫生组织（WHO）的肺肿瘤分类方案，肺大细胞神经内分泌癌（PLCNC）属于PNC。PLCNC与小细胞肺癌（SCLC）和类癌一起被归类为PNC，因为它们具有共同的神经内分泌特征。由于PNC的发生率很低，人们对其分子畸变、治疗和预后知之甚少。几个样本数量有限的研究集中在这种情况下的单基因变异；然而，还没有确定明确的分子标记。虽然被归类为PNC，但治疗方案在3个亚型之间有所不同。类癌通常要手术治疗，而放化疗仍然是小细胞肺癌的主要治疗手段。对于大多数无远处转移的患者，手术通常保留给PLCNC。然而，由于缺乏共识，PNC的标准治疗和预后难以捉摸。在这里，我们对一系列PNC患者进行了评估，以追踪不同亚型之间的驱动基因谱、治疗和预后。患者临床特征108例患者中，病理类型为PLCNC（n=52）、SCLC（n=44）和类癌（n=12），其中典型类癌7例，非典型类癌5例。共有72名男性和36名女性，年龄中位数为62岁。76名患者以前或现在吸烟，32名从不吸烟。病理分期I期55例（50.9%），II期36例（33.3%），IIIA期17例（15.7%）。表1：108例神经内分泌癌临床特征
表2：基因改变与临床特征
基因分析12例（11.1%）存在基因组变异。最常见的基因异常依次为PIK3CA（5例，4.6%）、EGFR（3例，2.8%）、KRAS（2例，1.9%）、ALK（1例，0.9%）、RET（1例，0.9%）。未检测到ROS1、BRAF、NRAS或HER2突变。PLCNC、SCLC和类癌的基因变异率分别为15.4%、6.8%和8.3%。男11例，女1例，年龄中位数为65岁。8名患者有吸烟史，4名患者从不吸烟。有基因组变异的患者和无基因组变异的患者之间没有临床特征差异。手术切除和辅助治疗无术后死亡发生。肺叶切除术79例，双侧肺叶切除术19例，全肺切除术10例。39名患者单独接受手术，69名患者接受手术加术后放疗或化疗。化疗方案包括依托泊苷+铂类（n=32）、培美曲塞+铂（n=17）、紫杉醇+铂类（n=11）和其他方案（n=9）。16例纵隔淋巴结阳性患者术后放疗。
表3 基因突变与未突变临床特征
治疗和预后术后复发或转移67例，其中PLCNC 32例，小细胞肺癌33例，不典型类癌2例。所有患者的中位无复发生存期（RFS）为26.0个月（95%CI为15.8-36.2个月）。在原发性肝癌、小细胞肺癌和类癌中观察到显著的RFS差异（29.0 vs. 22.0 vs. 未达到，P=0.029）。小细胞肺癌与非小细胞肺癌患者的远期生存率差异无统计学意义（P=0.542）。在32例PLCNC患者中，无一例接受分子靶向治疗，28例接受一线化疗，包括依托泊苷/铂(n=18)和其他铂类药物（n=10）。依托泊苷/铂类患者的PFS长于非依托泊苷/铂类患者（4.8月 vs.3.4月，P=0.019）。34例小细胞肺癌患者中26例接受姑息化疗或放疗。值得注意的是，1名EGFR突变患者接受了吉非替尼治疗。不幸的是，临床疗效并不明显。2例类癌患者接受依托泊苷/铂治疗，中位PFS为12.0个月。所有患者的中位OS为34.0个月（95%CI，29.4-38.6个月）。PLCNC组、SCLC组和类癌组间存活率差异有统计学意义（37.0 vs.34.0 vs.未达，P=0.035），而PLCNC组和SCLC组之间无差异（P=0.606）。I+II期PLCNC和SCLC患者的OS差异无统计学意义（43.0个月 vs.34.0个月，P=0.246）。同样，在第三期PLCNC和SCLC患者中没有观察到OS差异（21.0个月 vs. 20.0个月，P=0.685)。驱动基因阳性和阴性患者的存活率差异无统计学意义（34.0个月vs.34.0个月，P=0.676）。结 论常见的基因组变异在PNC中很少见。不同亚型的PNC分子谱差异很大。类癌的生存率高于PLCNC和SCLC，而PLCNC和SCLC的生存率无明显差异。为了进一步了解PNC的分子特征和预后，应该对更多的患者进行全面的基因和生存分析，以指导未来的临床实践。
一线依托泊苷/铂类与非依托泊苷/铂类，不同亚型的预后分析
浙江省肺癌诊治技术研究中心由中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）牵头，浙江大学医学院附属第一医院、浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、浙江省人民医院、浙江省立同德医院等多家核心单位组成。中心将研发、推广、使用基于移动终端的肺癌远程会诊系统，把专家和基层通过远程互联网+的手段连接起来。同时，中心将建立浙江肺癌大数据中心，发展肺癌外科、内科、放疗、微创、影像、精准分子诊断，从而全方位建立起与肺癌相关的技术和平台。此外，一些与肺癌相关的科普知识教育和职业培训也将在中心开展。建立浙江省肺癌诊治技术研究中心的目的在于整合浙江省的肺癌诊治研发力量，组建肺癌诊治协同团队，对接国际国内优势资源，从防、控、诊治、研究等层面，全方位控制浙江省肺癌的发生发展情况。中心依托浙江省癌症中心的9个肿瘤登记筛查点，能覆盖全省三分之一的人口，从而有效做到早发现、早诊断、早治疗。2017年9月，浙江省卫计委启动浙江省第一批重大疾病诊治技术研究中心建设项目的申报和遴选；10月，省卫计委批准组建浙江省肺癌诊治技术研究中心。中心于2018年7月20日正式启动，成为浙江省第一批重大疾病诊治技术研究中心建设项目中首个启动的中心。