结直肠癌丨左半结直肠癌与右结肠癌的分子分型及预后关系
结直肠癌在全球的发病率居所有癌症的第3位，也是我国最常见的恶性肿瘤之一，而且呈逐年上升的趋势。左半结肠癌和右半结肠癌有何区别？有何分子特征？预后如何？
我国近20年来癌症呈现年轻化且发病率和死亡率“三线”走高的趋势，癌症呈地域分布明显，城市地区的结直肠癌发病率上升速度快，尤以江苏、浙江、上海最为显著。
全球每年约 800 万人死于癌症，大肠癌发病率位居恶性肿瘤第三位，在西方发达国家，已成为仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。美国大肠癌是肿瘤第二大杀手，每年有 140,000 新发病例，每年 50,000 人因大肠癌死亡。
注：大肠癌是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。
2016年美国高发的十种肿瘤新发生率及死亡率
左、右半结肠癌临床表现有何不同？
早在1990年，Bufill（内科肿瘤学专家，圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任）就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤。左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器。
临床上，左、右半结肠癌怎么分？
目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界，一般划分有三种，常用的划分为第一种（见下图）。
左、右半结直肠癌划分
左、右半结肠癌临床表现特点如何？
左半结肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠、脾曲；左半结肠肠腔较右半结肠肠腔窄，左半结肠癌更容易引起完全或部分性肠梗阻。肠阻塞导致大便习惯改变，出现便秘、便血、腹泻、腹痛、腹部痉挛、腹胀等。带有新鲜出血的大便表明肿瘤位于左半结肠末端或直肠。病期的确诊常早于右半结肠癌。
右半结肠癌：横结肠近端2/3、盲肠、升结肠、肝曲；右半结肠的主要临床症状为食欲不振、恶心、呕吐、贫血、疲劳、腹痛。右半结肠癌导致缺铁性贫血，表现疲劳、乏力、气短等症状。右半结肠因肠腔宽大，肿瘤生长至一定体积才会出现腹部症状，这也是肿瘤确诊时，分期较晚的主要原因之一。
左、右半结直肠癌有何区别？
首先，左、右半结直肠癌的发病率不同，左半结直肠癌在CRC中所占比例更高，从高到低依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、直肠乙状结肠结合部、横结肠及降结肠，近年有向近端（右半结肠）发展的趋势。
数据来源于南澳大利亚的登记数据库，该数据库是一项于2006年2月开始对转移性结直肠癌人群进行登记的数据，包括所有诊断为癌转移的患者，不管是否在治疗和接受何种疗法。研究采集数据截止日期为2013年2月12日，共对2972例患者进行了分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结直肠癌包括脾曲至直肠。
其次，左、右半结肠癌的胚胎起源不同，右半结肠癌起源于中胚层的中原肠，血供于肠系膜上动脉，低分化较多见；左半结肠癌起源于中胚层的后原肠，血供于肠系膜下动脉，低分化较少见。
其中最主要的是分子生物学特征不同：右半结肠癌常见癌基因的激活突变，BRAF突变，KRAS突变，PIK3CA突变，MSI阳性，CpG岛甲基化；左半结肠癌常见抑癌基因的失活突变，染色体不稳定，EGFR或HER2扩增，KRAS基因突变。
左、右半结肠癌区别
左、右半结肠癌分子通路不同
这项研究的临床病理数据来自PETACC3和TCGA两项队列研究。在PETACC3研究中纳入3045例接受辅助化疗的结肠癌患者样本进行分析，其中1404例有分子学数据,包括BRAF、KRAS和PIK3CA突变状态，MSI状态和18号染色体长臂杂合性缺失（LOS）情况；且这1404例患者中589例有基因表达数据，199例有DNA拷贝数数据。另外，将TCGA队列研究中413例结肠腺癌患者也纳入分析。在325例转移患者中评估了肿瘤部位对抗EGFR治疗的影响。84例正常结肠样本的基因表达谱来自4个数据集（TCGA CC、GSE14333、GSE8671和GSE41258）。右半结肠癌包括盲肠、升结肠和肝曲，左半结肠癌包括脾曲、降结肠和乙状结肠。
真实世界中，临床检测报告是不是如此呢？
是不是结直肠癌真的有左右半区分呢？是不是部位差别真的是表象？分子分型才是真正的区别？下面我们看看两个检测报告：
左、右半结肠癌哪个预后更好？
关于两者的预后有无差异，目前还存在争议。特别是肿瘤部位本身能否作为一个独立的预后因子，则争议更大。
多数研究认为，RC的预后比LC差；而Weiss等在校正了各种影响因素之后发现，两组的生存时间并无差别；Warschkow等的研究显示，在校正了可能的影响因素之后，RC的生存时间反而优于LC。
但是以上两个研究都是基于美国人群，由于遗传异质性的影响，不同人群的结肠癌之间可能存在差异。而国内目前还缺乏相关的研究。因此，上海第二军医大学附属长海医院对纳入1 036例行原发灶根治性切除LC和RC患者的临床病理资料进行回顾性研究，对比两者的临床病理特征和预后的差异。
研究对象及分组：收集2000年1月至2010年12月在第二军医大学附属长海医院行手术治疗的2 174例结肠腺癌患者的临床资料。排除横结肠癌、部位重叠和部位不明的结肠癌、复发癌、多原发癌、伴发其他恶性肿瘤者、术前化疗、局部切除、临床数据不完善及失访病例，最终共1 036例结肠癌患者纳入本研究。将盲肠癌、升结肠癌和结肠肝曲癌患者563例纳入RC组，将结肠脾曲癌、降结肠癌和乙状结肠癌患者473例纳入LC组。所有病例随访的截止日期为2016年9月1日。
两组患者预后的比较：LC组Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期结肠癌患者的中位总生存时间分别为114月、96月和15月，RC组则分别为115月、94月和12月；LC组Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期结肠癌患者的中位肿瘤特异性生存时间分别为118月、99月和15月，RC组则分别为115月、97月和12月；两组比较，差异无统计学意义（均P > 0.05）。而Ⅲ期LC组的中位总生存时间为80月，中位肿瘤特异性生存时间为89月，均优于RC组的40月（P= 0.006）和40月（P= 0.006）。作者认为，RC的预后差可能是由于CIMP、BRAF突变和NRAS突变的发生率高引起的。
影响全组结肠癌患者预后的因素分析：多因素Cox回归分析显示，年龄、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肿瘤远处转移、肿瘤TNM分期和肿瘤分化程度是影响患者总生存时间的独立预后因素；而影响患者肿瘤特异性生存时间的独立预后因素为年龄、肿瘤浸润深度、肿瘤远处转移、肿瘤TNM分期和肿瘤分化程度；肿瘤位置并不是患者的预后影响因素。
倾向评分匹配后两组临床病理特征及预后的比较：全组1 036例结肠癌患者成功匹配354对，删除了328例，LC组和RC组各354例。匹配完成后，两组的倾向指数分别为0.458 ± 0.129和0.459 ± 0.129，差异无统计学意义。
LC组与RC组患者中位总生存期分别为76月和78月，两组5年总生存率分别为54.0%和51.7%，差异无统计学意义（P= 0.982）。LC组与RC组患者中位肿瘤特异性生存期分别为78月和79月，两组5年肿瘤特异性生存率分别为56.4%和53.1%，差异无统计学意义（P= 0.819）。
倾向评分匹配后的右半结肠癌与左半结肠癌患者生存曲线的比较：3ａ．两组总体生存曲线的比较；3ｂ．肿瘤特异性生存曲线的比较
此研究提示，LC和RC的预后并无差异，他们所表现出来的预后差异可能是由于临床病理因素的差异所致。
推荐阅读
肺癌，精准医疗系列文章肺癌，临床试验招募汇总加微信号：251170937，方便免费咨询和寻找最合适的免费治疗项目