黑色素瘤丨不论BRAF突变状态或早期靶向治疗如何，免疫疗法均可带来长期获益！

"随着靶向药物（BRAF/MEK抑制剂）和免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4单抗）应用于临床，转移性黑色素瘤患者的前景已得到显著改善。由于这些方案具有独特的机制和毒性作用，在BRAF V600突变黑素瘤患者中实现最佳疗效和耐受性的治疗顺序尚不清楚，同时，成本效益也尚不清楚。"

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7月16日《JAMA Oncol》：无论BRAF V600E/K突变状态如何，先前是否服用含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂，免疫疗法（帕博利珠单抗，K药）均可延长晚期黑色素瘤患者的生存期；同时提供了支持在BRAF V600突变黑色素瘤患者治疗的早期进行免疫治疗（一线），然后转向靶向治疗（二线）的证据。

7月22日《JAMA Dermatol》：对于新诊断的BRAF致病突变状态未知的晚期黑色素瘤，O药+Y药和K药是更经济有效的选择；对于BRAF致病突变的亚组，一线使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂并不划算，这表明可以将BRAF抑制剂和MEK抑制剂有效的置于二线治疗中使用。

黑色素瘤在我国虽然是少见恶性肿瘤，但近年来，我国黑色素瘤的发病率和死亡率均呈快速上升趋势。与白色人种的黑色素瘤多为皮肤型不同，肢端型和黏膜型是我国黑色素瘤的主要亚型。¹

在我国，大多数黑色素瘤患者就诊时已为中晚期，在分子靶向药物问世之前，晚期转移性黑色素瘤患者只有化疗一条路，五年生存率几乎为零。随着靶向药物和免疫检查点抑制剂应用于临床，转移性黑色素瘤患者的前景已得到显著改善。

对于BRAF野生型（WT）转移性黑色素瘤患者，目前NCCN指南推荐PD-1单抗单药或PD-1单抗+CTLA-4单抗联合治疗。另外，转移性黑色素瘤患者中约40%会出现BRAF突变（中国黑色素瘤患者中BRAF突变率为20%~25%），其中90%以上为BRAF V600E/K激活突变。^2,3 BRAF V600突变转移性黑色素瘤的标准治疗包括BRAF抑制剂，BRAF抑制剂+MEK抑制剂以及免疫治疗。⁴ 由于这些方案具有独特的机制和毒性作用，在BRAF V600突变黑素瘤患者中实现最佳疗效和耐受性的治疗顺序尚不清楚。

2020年7月16日，《JAMA Oncol》（IF=24.799）发表了一项为期10年的事后汇总分析研究结果，无论BRAF V600E/K突变状态如何，先前是否服用含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂，免疫疗法（帕博利珠单抗，K药）均可延长晚期黑色素瘤患者的生存期。5 

▲ 3项临床试验的汇总分析

本研究对来自3项跨国多分支临床研究的合并数据进行事后亚组分析，KEYNOTE-001（数据截止日期为2017年9月1日，647例患者），KEYNOTE-002（数据截止日期为2018年5月30日，361例患者）和KEYNOTE -006（数据截止2017年12月4日，550例患者）共收集了1,558例接受帕博利珠单抗（K药）治疗的已知BRAF V600E/K突变型或野生型的晚期黑色素瘤成人患者。

分析的1,558例黑色素瘤患者中，男性有944例（60.6%），女性有614例（39.4%），平均年龄60岁。其中，72.1%（n=1124）为BRAF野生型，27.9%（n=434）为BRAF V600E/K突变型。此外，434例BRAF V600E/K突变型患者中，62.4% （n=271）之前接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗；37.6% （n=163）之前未接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗。患者接受以下K药三种剂量方案中的一种：每3周2mg/kg，每2周10mg/kg或每3周10mg/kg，三种治疗方案的疗效和安全性相似。

▲ 患者基线人口及疾病特征

主要研究终点是根据RECIST 1.1评估的ORR（客观缓解率），PFS（无进展生存期），以及OS（总体生存期）。在以下患者亚组中比较了ORR，4年PFS和OS率：BRAF 野生型（n=1124） vs BRAF V600E/K突变型（n=434）黑色素瘤；BRAF V600E/k突变型（N=434）黑色素瘤中，之前接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗（N=271） vs 之前未接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗（N=163）。

研究结果

① 对于总体分析人群（N=1558）：

PD-1抑制剂的ORR为38.3%（596/1558），4年PFS率为22.0%，4年OS率为36.9%。

② BRAF野生型（N=1124） vs BRAF V600E/k突变型（N=434）黑色素瘤：

单因素分析显示，携带有BRAF野生型（n=1124）的黑色素瘤患者ORR高于携带有BRAF V600E/K突变型（n=434）的黑色素瘤患者，ORR为39.8％（447/1124） vs 34.3％（149/434），4年PFS率和OS率相当，分别为22.9％ vs 19.8％ 和 37.5％ vs 35.1％。

另外，研究还显示，携带有BRAF野生型的患者ORR与之前BRAF V600E/K突变未接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗的患者相似，分别为 39.8% vs 44.2%。

▲ BRAF野生型与突变型患者PFS对比

③ BRAF V600E/k突变型（N=434）黑色素瘤中，之前接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗（N=271） vs 之前未接受过含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗（N=163）：

接受含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤患者ORR较未接受含或不含MEK抑制剂的BRAF抑制剂治疗的黑色素瘤患者ORR低（28.4％ vs 44.2％）；4年PFS率为 15.2％ vs 27.8％，4年OS率为 26.9％ vs 49.3％，中位OS较短（13.5个月 vs 45.4个月）。可见，未接受早期靶向治疗患者的ORR，PFS，OS更高。

▲ BRAF突变患者是否接受靶向治疗的PFS对比

研究结论

此次长期的研究数据提供了支持在BRAF V600突变黑色素瘤患者治疗的早期进行免疫治疗（一线），然后转向靶向治疗（二线）证据。正在进行的随机对照试验应更明确支持有关这些治疗方法的最佳排序。

2020年7月22日，《JAMA Dermatol》（IF=7.738）发表了基于长期生存数据（CM067, KN006, COMBI-d及COMBI-v）的成本效用分析，比较分析免疫检查点抑制剂和BRAF+MEK抑制剂对治疗BRAF突变状态未知的新诊断晚期黑色素瘤的成本效益问题（费用是从美国付款人的角度估算的）。⁶

结果显示，对于新诊断的BRAF致病突变状态未知的晚期黑色素瘤，PD-1单抗+CTLA-4单抗（O药+Y药）和PD-1单抗（K药）是更经济有效的选择。对于BRAF致病突变的亚组，一线使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂并不划算，这表明可以将BRAF抑制剂和MEK抑制剂有效的置于二线治疗中使用。

▲ 模型结构，先前未经治疗，不能切除的III期或IV期黑色素瘤，BRAF致病突变状态未知

▲ 成本和结果总结

参考资料：

1.黑色素瘤诊疗规范（2018年版）

2.CSCO黑色素瘤诊疗指南（2019版）

3.Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011;29(10):1239-1246.

4.National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines: cutaneous melanoma (version 1, 2020). Accessed January 13, 2020.

5.Puzanov Igor,Ribas Antoni,Robert Caroline et al. Association of BRAF V600E/K Mutation Status and Prior BRAF/MEK Inhibition With Pembrolizumab Outcomes in Advanced Melanoma: Pooled Analysis of 3 Clinical Trials.[J] .JAMA Oncol, 2020, undefined: undefined.

6.Wu Bin,Shi Lizheng,Frontline BRAF Testing-Guided Treatment for Advanced Melanoma in the Era of Immunotherapies: A Cost-Utility Analysis Based on Long-term Survival Data.[J] .JAMA Dermatol, 2020, undefined: undefined.

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