BRCA丨男性BRCA1/2胚系致病性变异癌症谱不同，gBRCA2变异风险更高！
提到BRCA1/2这两个基因，相信大家并不陌生，因为大量的研究显示BRCA1/2胚系致病性变异（gBRCA1/2 PVs）与女性乳腺癌、卵巢癌等癌症的发病风险有关。相比较而言，BRCA1/2胚系致病性变异相关的男性癌症表型数据则非常有限，主要集中在乳腺癌和/或前列腺癌，有限的数据阻碍了对男性早期癌症检测和降低风险的循证建议。
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男性BRCA1和BRCA2胚系致病性变异的癌症图谱有着显著差异。在本队列研究中，6,902名携带BRCA1或BRCA2胚系致病性变异的男性，罹患癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌，并发展为多发原发肿瘤的风险增加（1,376名，19.9%）；其中，BRCA2胚系致病性变异的患癌风险显著高于BRCA1胚系致病性变异的患癌风险（28.4% vs 12.4%）。研究人员鼓励携带有这些致病性变异（尤其是gBRCA2变异）的男性积极行动起来，尤其要注意乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。
基于人群的数据显示，男性乳腺癌中BRCA1和BRCA2胚系致病性变异分别占到了2%和13%。1 据估计，携带BRCA1胚系致病性变异（gBRCA1 PVs）的男性终生发生乳腺癌的风险为1%~5%，携带BRCA2胚系致病性变异（gBRCA2 PVs）的男性终生发生乳腺癌的风险为5%~10%，而普通男性终生发生乳腺癌的风险为0.1%。
此外，据估计男性前列腺癌中BRCA1和BRCA2胚系致病性变异分别约占1%和2%。2,3 不同研究对与BRCA1和BRCA2胚系致病性变异相关的终生前列腺癌风险的估计也不尽相同。
在诊断为其他癌症类型的男性患者中，也已经报道了BRCA1和BRCA2的胚系致病性变异（更常见的是BRCA2）。然而，目前对除乳腺癌和前列腺癌以外的其他癌症的风险估计是基于少数家庭的少量病例。
2020年7月2日，《JAMA Oncol》（IF=24.799）发表了国际BRCA1/2基因调查协作组（CIMBA）的研究结果：与携带有BRCA1胚系致病性变异的男性相比，携带有BRCA2胚系致病性变异男性的总癌症风险增加，其中乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌风险均增加，但结直肠癌风险下降。4 这项回顾性研究评估了携带BRCA1/2胚系致病性变异男性的癌症风险，为其癌症预防提供依据，发现这一致病性变异需要提高警惕。
▲ CIMBA中的男性gBRCA1/2变异癌症谱特征
这项回顾性研究纳入了CIMBA数据库中1966-2017年间全世界33个国家/地区53个研究小组招募的年龄>18岁（中位年龄51.6岁）的 6,902 名男性BRCA1/2胚系致病性变异携带者，其中3,651名男性携带BRCA1胚系致病性变异，3,251名男性携带BRCA2胚系致病性变异。
研究结果显示：
① 6,902 名男性中，1,376名男性（19.9%）诊断出1,634例癌症（一名男性可能有多种原发癌症），其中绝大多数，922名（67%）是BRCA2胚系致病性变异携带者。
② 与携带有BRCA1胚系致病性变异的男性相比，携带有BRCA2胚系致病性变异男性的癌症风险更高，达到3.23倍（OR=3.23）。且发生第一种原发性癌症的风险高达2.77倍（OR=2.77），发生第二种原发性癌症的风险高达7.97倍（OR=7.97），发生第三种原发性癌症的风险更是高达19.60倍（OR=19.60）。
▲ gBRCA1/2 PVs男性癌症中，gBRCA2 PVs的OR值
③ 对特定的癌种而言，携带有BRCA2胚系致病性变异男性的乳腺癌和前列腺癌风险均有增高，分别为 5.47倍（OR=5.47）和1.39倍（OR=1.39）。
④ 在除乳腺癌和前列腺癌以外的其他癌种中，携带有BRCA2胚系致病性变异男性的胰腺癌风险较高，为3.00倍（OR=3.00），但结直肠癌风险较携带有BRCA1胚系致病性变异的男性较低（OR=0.47）。
▲ 携带gBRCA2 PVs男性癌症的优势比（ORs）
⑤ 除了乳腺癌和前列腺癌，携带有BRCA1/2胚系致病性变异的男性经常被诊断出非黑色素瘤的皮肤癌、结直肠癌和黑色素瘤；其他经常报告的癌症类型是头颈癌、胰腺癌、肺癌和膀胱癌。
综合可见，男性BRCA1和BRCA2胚系致病性变异的癌症图谱有着显著差异，这些数据将为男性BRCA1/2胚系致病性变异相关癌症的监测和预防提供建议及依据，同时，也可以为男性BRCA1/2胚系致病性变异相关癌症风险的前瞻性研究提供指导。研究人员鼓励携带有这些致病性变异（尤其是gBRCA2变异）的男性积极行动起来，尤其要注意乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。
参考资料：
1.Rizzolo P, Silvestri V, Tommasi S, et al. Male breast cancer: genetics, epigenetics, and ethical aspects. Ann Oncol. 2013;24(suppl 8):i75, i82.
2.Kote-Jarai Z, Leongamornlert D, Saunders E,et al; UKGPCS Collaborators. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer: implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer. 2011;105(8):1230-1234.
3.Leongamornlert D, Mahmud N, Tymrakiewicz M, et al; UKGPCS Collaborators. Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer. 2012;106(10):1697-1701.
4.Silvestri Valentina,Leslie Goska,Barnes Daniel R et al. Characterization of the Cancer Spectrum in Men With Germline BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants: Results From the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA).[J] .JAMA Oncol, 2020, undefined: undefined.
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