神经纤维瘤丨FDA批准首个靶向药物『司美替尼』用于治疗1型神经纤维瘤！

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神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF）是神经纤维上发生的一种肿瘤，是一种致衰性、进行性且经常导致毁容的罕见常染色体显性遗传病，在新生儿中发病率约为 1/3000。该病症状在儿童早期开始，严重程度变化很大，可使预期寿命减少多达15年。

"神经纤维瘤（NF）包括神经纤维瘤1型（NF1）和神经纤维瘤2型（NF2），其中以NF1最为常见，占85%以上。

NF1患者绝大多数是由NF1基因（17q11.2）的杂合突变导致，NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，该蛋白对RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/MAPK信号途径功能异常（RAS通路过度激活），进而导致肿瘤的生长。selumetinib（司美替尼）是一种口服选择性MEK1/2激酶抑制剂，可抑制上述途径中的MEK酶（靶向抑制RAS通路），从而发挥抗肿瘤作用。

▲ 神经纤维瘤（慎重点开）

NF1患者中约有30~50%会发展为一种或多种丛状神经纤维瘤（Plexiform Neurofibromas,PN），这些丛状神经纤维瘤（PN）可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症，此前尚无批准的治疗药物。

2020年4月10日，FDA批准MEK抑制剂 Koselugo（Selumetinib，司美替尼）用于治疗2岁及以上的1型神经纤维瘤（NF1）儿童患者，具体适应证为：治疗携带 NF1相关的有症状和或进行性、不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）。这也是首个获得FDA批准治疗1型神经纤维瘤的靶向药物！¹

▲ FDA批准首个治疗方法用于NF1患者

此次Selumetinib的获批，是基于基于一项由美国国家癌症研究所（NCI）赞助的、开放标签、多中心的单臂研究：SPRINT试验（NCT01362803），参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，Selumetinib的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到 66%，所有患者均达到部分缓解，且有 82％ 的受试者持续缓解至少12个月。¹

该研究最新结果于2020年4月9日发表在《N Engl J Med》上。2

▲ Selumetinib治疗不能手术的PN患者

该试验共纳入50例临床诊断为1型神经纤维瘤（NF1），存在不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）且可吞咽完整胶囊的2-18岁儿童患者。接受推荐剂量（每天两次口服selumetinib 25 mg/m²，直到疾病进展或出现不可接受的不良反应），主要研究终点NCI评估的总体缓解率（ORR），定义为在3~6个月的后续MRI检查中经MRI确认肿瘤体积缩小≥20％的患者所占的百分比。

研究结果显示，在50名患儿中，共计37名（74%；95% CI，60～85）达到了部分缓解，35名（70%）达到了经证实的部分缓解，28名（56%）达到了持久缓解。本研究未到达中位持续缓解时间和中位无进展生存期。截至治疗开始3年后，无进展生存率为 84%。

▲ 3年随访，Selumetinib和自然史相比，PFS分别为84%和15%

最常见的不良反应（占患者的40%以上）有呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛、发烧、痤疮、口腔炎、头痛、甲沟炎和瘙痒。严重不良反应方面，Selumetinib可引起心肌病，导致心力衰竭，表现为射血分数的下降及肌酸酐磷酸激酶升高；还可导致眼毒性，表现为视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、视力障碍等。

这些研究结果证实抑制MEK是1型神经纤维瘤病相关肿瘤的合理治疗策略，Selumetinib可使大多数患儿的神经纤维瘤持续缩小，并产生了有临床意义的益处，根据Selumetinib的毒性水平和无累积毒性的情况，该药物可用于长期口服治疗。

下面，我们来看2个具体患儿的例子：患儿1

图A至C是一名8岁男童（患儿1），该患儿左侧颈部、手臂和躯干有一个大的丛状神经纤维瘤（图A），肿瘤基线体积为1,748 mL（图B）。

基线时，该患儿因肿瘤疼痛而每日服用布洛芬，而且肿瘤导致其活动范围和力量受限（图C），红色数值表明活动范围比年龄和性别匹配的预期正常值低＞2 SD。在第13周期前的评价中，该患儿的丛状神经纤维瘤体积减小了24.6%（图B），疼痛消退，因此可将布洛芬停药。

此外，在靶丛状神经纤维瘤所在的身体象限内，肌肉力量和关节活动范围分别增加了5.3%和50.5%，该患儿的颈部和肩部活动恢复正常（图C）。

MRI表示磁共振成像。NRS-11评分范围为0（无疼痛）～10分（可想象的最严重疼痛）。疼痛干扰指数评分范围为0～6分，评分较高表示疼痛对日常功能的干扰较大。力量量表评分反映了靶丛状神经纤维瘤所在身体象限肌肉的平均力量；评分范围为0～10分，评分较高表示力量较大。关节活动范围数值为靶丛状神经纤维瘤所在身体象限内关节活动程度的总和。

患儿2

图D至F是一名10岁男童（患儿2），该患儿右侧颈部有一个丛状神经纤维瘤（基线体积，185 ml）。治疗12个周期后，肿瘤缩小了36.2%（图F），神经纤维瘤引起的毁容明显减轻（图D和图E）。

参考资料：

1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-children-debilitating-and-disfiguring-rare-disease

2.Gross Andrea M,Wolters Pamela L,Dombi Eva et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 1430-1442.

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