PARP抑制剂丨FDA批准尼拉帕利用于HRD阳性晚期卵巢癌，HRD检测大有可为！
尼拉帕利（Niraparib）最初于2017年3月27日获得FDA的批准，用于铂类药物药物治疗后有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。
2019年10月23日，美国FDA扩大批准尼拉帕利（Niraparib，Zejula）适应症，用于治疗已接受过 ≥3种 化疗方案的晚期卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者，并且这些癌症均为同源重组缺陷症（HRD）阳性。
1尼拉帕利批准HRD相关研究该批准基于单臂II期 QUADRA 研究（NCT02354586）的结果，对98例 HRD阳性 晚期卵巢癌患者的疗效进行了研究。
✦ 患者接受了 ≥3 次化疗方案治疗；
✦ 先前接受PARP抑制剂的患者被排除在外；
✦ 没有BRCA突变的患者必须在最后一次铂类药物治疗后 ≥ 六个月出现进展；
✦ 使用 Myriad myChoice CDx 确定HRD阳性状态，其中肿瘤组织BRCA突变（tBRCAm）的患者63例和/或基因组不稳定性评分（GIS）≥42的患者35例。所有患者每天接受 300mg 尼拉帕利治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性 。
研究者使用 RECIST 1.1 评估的主要疗效结果指标是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。在HRD阳性队列的98名患者中，ORR为 24％，全部都是PR。估计的DOR中位数为 8.3 个月。2
▲QUADRA 研究疗效结果（研究者评估）
在tBRCA突变的卵巢癌患者中，铂敏感疾病患者的ORR为39％，铂耐药疾病患者ORR为 29％，铂难治疾病患者的ORR为 19％。对于那些对铂敏感，基因组不稳定评分阳性且没有BRCA突变的疾病患者，研究者评估的ORR为 20％。
2HRD介绍HRD，同源重组缺陷，它包含了一类与DNA同源重组修复相关的基因。比如 BRCA1/2、ATM、ATR、BARD1、PALB2、MK2等。PARP抑制剂从gBRCA1/2突变扩大至tBRCA突变及同源重组缺陷（HRD高评分）患者中。相比于只检测gBRCA1/2，tBRCA1/2变异，HRD检测方案将发现更多PARP抑制剂、铂类化疗受益人群，为更多晚期/复发性卵巢癌患者带来生命的希望之光。
▲ DNA修复通路中的相关基因（HRD）
PARP1是一种在修复单链DNA断裂过程中至关重要的酶，在存在BRCA基因有害突变的肿瘤细胞中，BRCA1/2介导的DNA修复途径发生缺陷，当PARP介导的DNA修复途径也被抑制后，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累，导致细胞凋亡，即合成致死效应（Synthetic lethality）。同理，BRCA基因突变的癌细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。▲ PARP抑制剂作用原理
Myriad myChoice CDx test 是第一个也是唯一一个FDA批准确定同源重组缺陷状态的肿瘤基因检测，通过检测BRCA1和BRCA2（测序和较大的重排）变异并使用三个关键的生物标志物评估基因组的不稳定性来确定同源重组缺陷状态：杂合性丧失，端粒等位基因失衡和大片段置换。3
参考资料：
1.FDA approves niraparib for HRD-positive advanced ovarian cancer. FDA. Published October 23, 2019. https://bit.ly/35YNYya. Accessed October 23, 2019. 2.Niraparib Prescribing Information. FDA. Published October 23, 2019. https://bit.ly/35Y6xCx. Accessed October 23, 2019.3.https://myriad.com/investors/news-release/news-release-detail/?newsItemId=20741
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