胃癌丨Lynch综合征（LS）患者罹患胃癌的临床危险因素
Lynch综合征（LS）突变携带者中，男性、高龄、MLH1或MSH2突变及家族史与胃癌风险增加相关。
"林奇综合征（Lynch syndrome,LS）是胃肠道癌症最常见的遗传性综合征，在2010年之前，林奇综合征又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），在一般人群中的患病率约为 1:279。1,2
LS是一种由DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）或EPCAM基因发生杂合性胚系致病突变所引起的常染色体显性遗传性肿瘤综合征。
既然是综合症，它往往就不会表现出某一种疾病，所以LS携带者有发生多种癌症的风险，最常见的是结直肠癌（CRC），子宫内膜癌和卵巢癌。3 对于LS突变携带者，结肠镜检查，子宫和输卵管卵巢切除术及阿司匹林均被证明是有效的干预措施，可以降低这3种最常见的恶性肿瘤的发病风险。
相比之下，现有的大多数证据较少关注比较少见（西方国家，6.7/10万）但可能高度致死的胃癌，导致不同指南给出了不同的建议。例如，欧洲指南建议所有LS患者每1～2年接受一次幽门螺杆菌和食管胃十二指肠镜（EGD）筛查，且开始接受筛查的年龄不超过30岁；而美国多学会工作组提出，应“考虑”在30～35岁时通过胃窦活检筛查胃癌，之后根据患者个体危险因素每2～3年进行一次内镜监测。
2020年4月，《Clin. Gastroenterol. Hepato》杂志（IF=8.549）刊登了林奇综合征患者罹患胃癌的临床危险因素，结果显示，Lynch综合征突变携带者中，男性、高龄、MLH1或MSH2突变及家族史与胃癌风险增加相关。4 这些发现表明，个体化、风险分层的胃癌监测方法可能适用于Lynch综合征相关突变携带的个体，以此来降低胃癌的发病风险。
研究者收集了从2006年6月至2013年7月在商业实验室（Myriad Genetic Laboratories）进行Lynch综合征相关基因变异检测的 52,758 例连续个体数据，同时，从订购者填写的表格中获得了临床和人口统计数据，以及有关癌症的个人和家族史（一级和二级亲属）信息。此后，研究者进行了多元 logistic 回归分析，以鉴定林奇综合征（致病性突变）突变携带者罹患胃癌的相关临床危险因素。
在 52,758 例个体数据中，研究者排除了缺少临床数据的1,664例及具有多个致病突变的8例个体数据，对 51,086 例个体数据进行了分析，其中 3,828 例（7.5%）确认为林奇综合征突变携带者（MLH1突变1346例，MSH2突变1639例，MSH6突变670例，PMS2突变145例，EPCAM突变28例）。在3,828例LS致病性突变携带者中，有41例（1.1％）患有先前的胃癌，而350例（9.1％）有1个或1个以上的一级或二级亲属患有胃癌。
▲ 51,086例个体进行LS检测的临床特征及并发症状
在LS突变携带者的多变量logistic回归分析中，以下因素与胃癌相关：
③ MLH1或MSH2突变（OR=6.53/5.23）；其他的多国数据亦显示，MLH1或MSH2突变的患者到75岁罹患胃癌的累积风险分别为 7.1% 和 7.7%；
④ 家族史（指的是一级亲属患胃癌，OR=2.52）；二级亲属患胃癌的OR只有1.12。
现有的大多数证据与结直肠癌相关，较少关注比较少见但可能高度致死的胃癌，此研究解决了LS突变携带者罹患胃癌与结直肠癌的研究差距，是对LS文献的重要补充。
Lynch综合征突变携带者中，男性、高龄、MLH1或MSH2突变及家族史与胃癌风险增加相关，应该对LS突变携带者进行个体化、风险分层的胃癌筛查，以此来降低胃癌的发病风险。
研究者强调虽然目前的数据不足以证明胃癌筛查的具体方法，但建议Lynch综合征突变携带者，如果携带≥1个危险因素，应考虑至少每3年进行一次食管胃十二指肠镜（EGD）或胃窦活检筛查；如果携带≥2个危险因素和/或其他可识别的危险因素（如幽门螺杆菌、肠上皮化生），应考虑至少每1-2年进行一次食管胃十二指肠镜（EGD）或胃窦活检筛查。这些发现表明，个体化、风险分层的胃癌监测方法可能适用于Lynch综合征相关突变携带的个体，以此来降低胃癌的发病风险。
附：Lynch综合征检测流程
参考资料：
1.Win Aung Ko,Jenkins Mark A,Dowty James G et al. Prevalence and Penetrance of Major Genes and Polygenes for Colorectal Cancer.[J] .Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2017, 26: 404-412.
2.结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识.实用肿瘤杂志 2019第34卷 第5期.
3.Moller P, Seppala T T, Bernstein I, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database[J]. Gut, 2018, 67(7): 1306-1316.
4.Kim Jaihwan,Braun Danielle,Ukaegbu Chinedu et al. Clinical Factors Associated With Gastric Cancer in Individuals With Lynch Syndrome.[J] .Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2020, 18: 830-837.e1.
6. Swisher EM, et al. Lancet Oncol. 2017;18:75-87.
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