头颈部肿瘤丨美国癌症免疫治疗协会（SITC）发布首部头颈部肿瘤免疫治疗指南
基于PD-1等免疫治疗药物的安全有效，以及FDA的批准，美国癌症免疫治疗协会（SITC）于2019年发布了首份针对复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者使用免疫治疗药物的指南。1
头颈癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国男性中的发生率为第6位，死亡率为第7位，最常见的病理类型为鳞癌。2
头颈癌包括口腔癌、鼻腔癌、鼻窦癌、口咽癌、喉癌和鼻咽癌，每年在全世界有近70万新病例和38万人死亡，仅在美国每年就有1万多人死亡。复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者需要改善其预后。
2016年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准免疫检查点抑制剂如抗PD-1单抗 纳武利由单抗 和 帕博丽珠单抗 用于治疗以往铂类药物治疗后6个月内进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。
2017年，欧盟委员会（EC）批准 纳武利由单抗 用于相同患者群体的治疗，不久之后，又批准 帕博丽珠单抗 单药治疗铂类药物治疗后进展的 PD-L1表达≥50% 的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。
2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 帕博丽珠单抗 用于转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗，包括：单药治疗肿瘤表达PD-L1（综合阳性分数CPS≥1）的患者，或与铂和氟尿嘧啶联合使用，无论患者的PD-L1表达多少。
R/M HNSCC患者的免疫治疗药物指南
美国癌症免疫治疗协会（SITC）于2019年发布了首份针对复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者使用免疫治疗药物的指南。SITC官员说，这些建议是针对执业肿瘤科医生的，该指南将指导临床医生如何有策略地、安全地为患者实施这些治疗。
鉴于这些新疗法的引入，头颈部癌症免疫治疗学会（SITC）成立了一个专家委员会，负责对新出现的免疫疗法提出一致的建议，包括适当的患者选择、治疗顺序、反应监测、不良事件管理和生物标志物检测（见下图）。1 这些共识指南作为基础，以帮助临床医生了解免疫疗法在这种疾病中的作用，并标准化整个领域的使用，以造福患者。
SITC指南起草小组委员会提到，存在对经铂类化疗后疾病进展的 R/M HNSCC 患者或之前未接受铂类化疗治疗的患者中使用单药抗PD-1免疫疗法的1类证据。这些数据主要来自 KEYNOTE-040，KEYNOTE-012，CheckMate 141 和 KEYNOTE-048。
KEYNOTE-012是第一个证明免疫疗法治疗 R/M HNSCC 有效性的研究：在 Ib KEYNOTE-012 期研究（NCT01848834）中获得的数据表明，R/M HNSCC患者接受了 帕博丽珠单抗 单药治疗，证明了其临床抗肿瘤活性和耐受性。3 总生存期（OS）为13个月，持续响应时间约为12.2个月。
III期CheckMate-141试验（NCT02105636）促使了纳武利由单抗的批准：研究人员招募了361例 R/M HNSCC患者，其病情在铂类药物治疗后6个月内恶化，并按2:1的比例随机分配，分别接受纳武利由单抗和标准疗法的治疗。结果显示，与标准疗法相比，纳武利由单抗的 mOS（7.5个月） 优于标准疗法的mO（5.1个月）。4
III期KEYNOTE-048试验（NCT02358031）促使了FDA在2019年批准了 帕博丽珠单抗+化疗 作为一线联合用药和 帕博丽珠单抗 作为单药治疗转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者：882名患者参加的关键性3期临床试验中，帕博丽珠单抗+化疗 vs 西妥昔单抗+化疗，显着改善 CPS≥20 HNSCC人群的中位OS（14.7 vs 11.0个月），并且在CPS≥1的人群中，13.6 vs 10.4个月。5
2生物标志物的检测SITC癌症免疫疗法指南负责人和头颈部癌症小组委员会主席 Robert L. Ferris 博士说，确定何时需要进行生物标志物检测，以及在何种情况下制定修改HNSCC指南至关重要。
对于在铂治疗或铂治疗后出现进展的R/M HNSCC患者，FDA不要求对 纳武利由单抗 和 帕博丽珠单抗 的使用进行生物标志物的检测。
但是，大多数患者将继续使用这些药物，因此，SITC指南指出，患者选择工具至关重要。PD-1表达，肿瘤突变负荷（TMB）和免疫基因标记已被评估为 HNSCC 中的生物标志物。
小组委员会表示，KEYNOTE-048为使用PD-L1表达分析提供了1级证据。对表达PD-L1 CPS≥1的肿瘤批准使用 帕博丽珠单抗 是对R/M HNSCC肿瘤患者进行的第一个强制性生物标志物检测。SITC同时也表示，R/M HNSCC肿瘤患者中出现 MSI-H的可能性比较低（1％-3％），不建议常规进行MSI的检测。
3监测与评估SITC指南呼吁在使用免疫疗法时要时刻对患者进行监测、评估和管理。
指南指出，尚无1级证据支持在R/M HNSCC中使用实体瘤反应评估标准（RECIST），但所有证明抗PD-1在HNSCC中有效性的研究均使用了RECIST v1.1。他们说，这种监测在免疫疗法治疗期间和之后至关重要。对于免疫治疗后出现接近完全缓解（CR）或 CR 的患者，53%的小组委员会建议持续治疗≥2年或直至进展/毒性。
小组委员会一致认为，使用总体缓解率（ORR）和总体生存率（OS）来描述 HNSCC 患者接受免疫检查点抑制剂后的研究结果足以用于将来的治疗，并且41％的小组委员会表示，他们倾向于OS优于ORR。此外，有症状的进展或临床恶化，有88％的人同意不接受超过进展的患者治疗。
4免疫治疗的资格大多数小组委员会成员表示，他们建议进行免疫治疗的决定将受到患者疾病状态的影响，R/M疾病建议率为 89％，既往铂疗法建议率为 78％，患者表现状态良好建议率为 56%的。
对于局部复发性疾病（无手术或放射疗法选择）以及转移性疾病（一线治疗），治疗标准仍为西妥昔单抗+铂类双线化疗，直到最近，二线治疗仅限于西妥昔单抗、甲氨蝶呤和紫杉烷，直到2016年和2019年免疫治疗取得进展。
SITC从2018年开始编写HNSCC指南，推迟发布以确保建议能够反映KEYNOTE-048的发现以及预期的帕博丽珠单抗上市批准。最终于2019年发布了首份针对复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者使用免疫治疗药物的指南。
▲ R/M HNSCC患者一线治疗
参考资料：1.Cohen EEW, Bell RB, Bifulco CB, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC). J Immunother Cancer. 2019;7(1):184. 2.Pan Rui,Zhu Meng,Yu Canqing et al. Cancer incidence and mortality: A cohort study in China, 2008-2013.[J] .Int. J. Cancer, 2017, 141: 1315-1323.3.Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):956-965.4.Ferris RL, Blumenschein G, Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867.5.Rischin D, Harrington KJ, Greil R, et al. Protocol-specified final analysis of the phase 3 KEYNOTE-048 trial of pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 6000).
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