乳腺癌丨乳腺癌指南或该更新？CYP2D6基因分型可预测他莫昔芬停药和乳腺癌患者预后！

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乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤的首位，严重危害女性的身心健康。他莫昔芬辅助治疗可使乳腺癌死亡率降低 31％，然而，他莫昔芬的有效性却因人而异。^1,2

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此项研究的发现加强了重新审视当前指南的必要性，推荐所有乳腺癌患者使用标准剂量他莫昔芬的临床指南，或该更新推荐意见了。根据CYP2D6基因型来指导他莫昔芬剂量调整，结合他莫昔芬代谢物浓度监测，将可最大限度地提高他莫昔芬的疗效，同时保持患者的生活质量和坚持治疗。

选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬通过与雌激素竞争结合雌激素受体，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。他莫昔芬是一种需要通过肝细胞色素P450 2D6（CYP2D6）进行代谢激活才能具有最大的药理活性，因为相应的代谢物 4-OH-他莫昔芬 和 内昔芬 对雌激素受体结合的亲和力更高（100倍以上）。

▲ 他莫昔芬作用原理

早期证据表明，CYP2D6慢代谢型可预测他莫昔芬治疗乳腺癌患者临床结局较差。几项研究已经证实，但有一些研究结果与之相反。因此，使用CYP2D6基因型来个体化指导他莫昔芬的用药剂量，时常会相互矛盾。^3,4

此外，很少有研究报道CYP2D6超快代谢型与他莫昔芬反应之间的关系。有证据显示，相较于正常代谢类型来说，CYP2D6超快代谢型具有更高的内昔芬水平。因此，2018年临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南在“CYP2D6和他莫昔芬疗法中”建议CYP2D6超快代谢型的患者应使用标准剂量的他莫昔芬（推荐强度：强）⁴（该建议基于假设，并非基于证据）。然而，该建议并未考虑CYP2D6超快代谢型的女性可能具有更严重的他莫昔芬相关不良反应的可能性，因此更可能停用他莫昔芬。

▲ CPIC指南根据CYP2D6表型推荐给他莫西芬的剂量

2020年2月20日，《J Clin Oncol》（IF=28.245）在线发表了CYP2D6基因型能否用于预测他莫昔芬停药和乳腺癌患者预后的研究，该研究表明：接受标准剂量他莫昔芬治疗后，CYP2D6慢代谢型和超快代谢型的乳腺癌患者预后均差于CYP2D6正常代谢型。同时，该U型相关性提示他莫昔芬给药剂量应个体化。

研究目的

探讨CYP2D6基因分型与他莫昔芬停药和乳腺癌患者预后的关系。

研究方法

该研究是一项前瞻性研究，使用了临床乳腺癌注册数据、瑞典处方药物注册、自我报告的调查问卷表的链接数据。对2005年~2012年确诊乳腺癌并接受他莫昔芬治疗的 1,309 例患者进行了CYP2D6基因分型。它们被分类为 CYP2D6 代谢慢，中，正常或超快代谢型。研究者使用Cox回归分析调查了代谢状态是否与他莫昔芬停药和乳腺癌的预后有关。

▲ 研究参与者流程图

从外周血中提取DNA，对最常见CYP2D6等位基因的14个单核苷酸变体进行了基因分型（* 2，* 2A，* 3，* 4，* 6，* 7，* 8，* 9，* 10，* 14 ，* 17，* 29，* 35，* 41A）。

▲ CYP2D6的14个SNPs信息

根据 Gaedigk 等人介绍的方法确定每位患者的CYP2D6活性评分。⁵ 简而言之，为每个等位基因分配了一个值，活动得分是分配给每个等位基因的值的总和。CYP2D6活性评分将乳腺癌患者分类为CYP2D6代谢慢（PM，活性评分= 0），中度（IM，活性评分= 0.5或1.0），正常（NM，活性评分= 1.5或2.0）或超快（UM，活动评分> 2.0）。⁴

研究结果

CYP2D6 代谢慢，中，正常或超快的乳腺癌患者中，他莫昔芬6个月的停药率分别为 7.1％，7.6％，6.7％ 和 18.8％。可发现超快代谢者的停药率显着高于正常代谢者（18.8% vs 6.7%）。

▲ CYP2D6不同代谢类型与他莫昔芬停药之间的关联

CYP2D6 代谢状态与乳腺癌特异性死亡率之间呈现U型关联，其中：CYP2D6慢代谢型HR为 2.59（95％CI,1.01~6.67）；CYP2D6中代谢型 HR为 1.48（95％CI,0.72~3.05）；CYP2D6正常代谢型HR为 1.00（参考）；CYP2D6超快代谢型HR为 4.52（95％CI,1.42~14.37）。

可发现，CYP2D6慢代谢型患者相对正常代谢型患者来说，特异性死亡率增加了2倍以上，超快代谢型死亡率则更高，达到4倍以上！

▲ CYP2D6不同代谢类型与死亡率之间的关联

研究结论

接受标准剂量他莫昔芬治疗后，CYP2D6 慢代谢型和超快代谢型的乳腺癌患者预后均差于CYP2D6正常代谢型的乳腺癌患者。该U型相关性提示他莫昔芬给药剂量应个体化。

此项研究结果是新颖的，但并不令人惊讶，因为先前的研究表明，与治疗相关的不良反应更可能导致他莫昔芬停药而不是晚期停药。⁶

通常建议患有CYP2D6超快代谢的乳腺癌患者使用标准剂量的他莫昔芬。⁴ 然而，如果CYP2D6超快代谢的乳腺癌患者不接受他莫昔芬的治疗（在治疗早期，CYP2D6超快代谢者比正常代谢者更可能停用他莫昔芬），则不能从他莫昔芬中获益，这表明当前的CPIC指南在不考CYP2D6超快代谢的乳腺癌患者终止治疗的情况下可能会产生误导。

此项研究的发现加强了重新审视当前指南的必要性，推荐所有乳腺癌患者使用标准剂量他莫昔芬的临床指南，或该更新推荐意见了。

▲ 乳腺癌NCCN指南暂不推荐常规检测CYP2D6

根据CYP2D6基因型来指导他莫昔芬剂量调整，结合他莫昔芬代谢物浓度监测，将可最大限度地提高他莫昔芬的疗效，同时保持患者的生活质量和坚持治疗。

参考资料：

1.Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-1717, 2005
2. Osborne CK: Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 339:1609-1618, 1998

3.Goetz MP, Ratain M, Ingle JN: Providing balance in ASCO clinical practice guidelines: CYP2D6 genotyping and tamoxifen efficacy. J Clin Oncol 34:3944-3945,2016

4.Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and tamoxifen therapy. Clin Pharmacol Ther 103:770-777, 2018

5.Gaedigk A, Simon SD, Pearce RE, et al: The CYP2D6 activity score: Translating genotype information into a qualitative measure of phenotype. Clin Pharmacol Ther 83:234-242, 2008

6.Owusu C, Buist DS, Field TS, et al: Predictors of tamoxifen discontinuation among older women with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 26:549-555, 2008

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