结直肠癌丨FDA批准首个靶向双联方案用于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌！
在世界范围内，结直肠癌（CRC）是男性中第三常见和女性中第二常见的癌症类型，是最常见的癌症之一。据估计，约15%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变（右半结肠癌较常见），且该突变提示预后不良。BRAF突变中最常见的为 BRAF V600E突变，约占90%，携带 BRAF V600E 突变的结直肠癌患者死亡风险是BRAF野生型结直肠癌患者的2倍以上。1,2
"对携带 BRAF V600E 突变的mCRC患者来说，单用BRAF抑制剂疗效普遍较差。此外，临床前研究表明，BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联用有协同作用，可在一定程度上提高疗效，延长总生存期。
2018年8月7日，美国FDA已授予BRAF抑制剂 Encorafenib 联合MEK抑制剂 Binimetinib 及EGFR单抗 Cetuximab 的三联组合疗法用于治疗 BRAF V600E 突变 mCRC 患者的突破性疗法认定。此外，该三联组合疗法已被NCCN指南纳入用于既往接受过一种或两种前期疗法且携带 BRAF V600E 突变的mCRC成人患者的治疗（2A类）。
BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）是一个亟待解决的领域，此前尚无批准专门针对 BRAF V600E 突变型转移结直肠癌患者的靶向疗法。
2020年4月8日，辉瑞公司宣布，FDA已批准BRAF抑制剂 Encorafenib（康奈非尼）联合EGFR单抗 Cetuximab（西妥昔单抗）用于治疗既往治疗后（这些患者已经接受过一种或两种前期疗法）且携带BRAF V600E突变（经FDA批准的检测产品）的转移性结直肠癌成人患者。该方案是FDA批准的首个也是唯一一个专门用于既往接受过一种或两种前期疗法且携带 BRAF V600E 突变的mCRC成人患者的靶向双联治疗方案。
▲FDA已批准靶向双联治疗方案用于BRAF V600E突变mCRC
此次批准基于一项开放标签、随机、三臂的 BEACON CRC III期临床研究结果，旨在既往接受过一种或两种方案治疗失败且携带BRAF V600E突变型的mCRC患者中，评估并比较 Encorafenib（BRAF抑制剂）加 西妥昔单抗（EGFR单抗）联合或不联合 Binimetinib（MEK抑制剂）与西妥昔单抗（EGFR单抗）联合伊立替康或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康）的安全性与疗效。
▲《N Engl J Med》发表的BEACON CRC研究结果 4
根据2019年发表在《N Engl J Med》上的研究结果，中位随访7.8个月后，三联组的中位OS为9.0个月，对照组为5.4个月（HR=0.52）；双联组的中位OS为 8.4 个月，对照组为 5.4 个月（HR=0.60）。4 Encorafenib联合西妥昔单抗与西妥昔单抗联合化疗相比，显著延长了患者的总生存期。
此外，Encorafenib联合西妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）为20%，而对照组为2%；中位无进展生存期（mPFS）为 4.2 个月，而对照组为 1.5 个月。
Encorafenib联合西妥昔单抗治疗的患者中最常见的不良反应（AR）（≥25％）为疲劳，恶心，腹泻，痤疮样皮炎，腹痛，食欲下降，关节痛和皮疹。
总体来说，对携带有 BRAF V600E 突变的mCRC患者，Encorafenib联合西妥昔单抗与标准治疗相比，可获得更高的缓解率且显著延长总生存期，并且该方案耐受性良好，安全性可控。
同时，正在进行的II期ANCHOR-CRC研究（NCT03693170）正在研究靶向三联组合方案作为转移性 BRAF V600E 突变 mCRC 患者的一线治疗方法。
参考资料：
1.Corcoran, R. B., Ebi, H., Turke, A. B., Coffee, et al. (2012). EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer discovery, 2(3), 227–235.
2.Sorbye, H., Dragomir, A., Sundström, M., et al. (2015). High BRAF Mutation Frequency and Marked Survival Differences in Subgroups According to KRAS/BRAF Mutation Status and Tumor Tissue Availability in a Prospective Population-Based Metastatic Colorectal Cancer Cohort. PloS one, 10(6), e0131046.
3.U.S. FDA APPROVES BRAFTOVI® (ENCORAFENIB) IN COMBINATION WITH CETUXIMAB FOR THE TREATMENT OF BRAFV600E-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER (CRC) AFTER PRIOR THERAPY. Published April 8, 2020.
4.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381:1632-1643.
推荐阅读
肺癌，精准医疗系列文章肺癌，临床试验招募汇总