乳腺癌丨梅奥诊所：建议扩大NCCN指南标准，为所有66岁以下乳腺癌女性提供基因检测！

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梅奥诊所（Mayo Clinic）研究人员认为，应将 NCCN 指南标准扩展至所有≤65岁被诊断为乳腺癌的女性，可以提高选择标准的灵敏度，同时，也无需依照 ASBrS 指南对所有乳腺癌女性进行检测。¹

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此项研究认为，所有≤65岁被诊断为乳腺癌的女性都应接受胚系基因检测，以鉴定有害突变，这些突变既增加了罹患继发性癌症的风险，又增加了亲属患癌的风险。这一改变将有助于识别98%具有BRCA1/2突变的女性乳腺癌患者，以及90%以上存在其他易感基因突变的女性乳腺癌患者。对于>65岁诊断为乳腺癌的女性，此项研究支持使用NCCN指南来决定谁应该接受胚系基因检测。

所有诊断为乳腺癌的女性，哪些人可从遗传性癌症基因检测中获益，其最佳筛选方式目前还还没有清晰的标准。

美国国家综合癌症网络（NCCN）的遗传性或家族性癌症检测指南是目前鉴别女性遗传性乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌风险增加的标准之一。² NCCN根据诊断的年龄和某些癌症的家族史，针对谁可以从基因检测中受益，制定了非常具体的指导原则。

NCCN建议所有年龄≤45岁的女性都应接受胚系基因检测，无论其乳腺癌亚型或家族史如何。最近的两项研究指出，如果乳腺癌患者仅根据 NCCN 指南标准进行检测（v3.2019），则会漏检大部分的胚系突变携带者（高达50%）。^3,4 基于此，美国乳腺外科医生协会（ASBrS）建议对所有患有乳腺癌的女性进行检测。⁵

2020年3月3日，《J Clin Oncol》（IF=28.245）在线发表了梅奥诊所以医院为基础的女性乳腺癌胚系突变基因检测标准的单中心评价，评价指出：在携带易感基因遗传致病胚系突变的女性乳腺癌患者中，有很大一部分不符合NCCN指南筛查标准。将NCCN指南标准的范围扩展至所有年龄≤65岁的女性乳腺癌患者，可以提高选择标准的灵敏度，而无需对所有乳腺癌女性进行检测。¹

“我们惊讶地发现，NCCN指南标准漏掉了约 30% 的乳腺癌易感基因突变的携带者。”该研究的第一作者、梅奥诊所医学肿瘤学家 Siddhartha Yadav 说道，“最近的一些研究表明，NCCN指南可能漏掉大量的突变携带者。然而，这些研究包括了几个通常与乳腺癌风险没有关联的基因。我们的研究相应地限定在9个乳腺癌易感基因上，并拥有明确的管理指南。”

研究目的

^{为了确定检测女性乳腺癌患者致病胚系突变检测标准的灵敏度和特异性。}

研究方法

^{该研究对 2000~2016 年在梅奥诊所（三级癌症中心）乳腺癌登记处登记的 3,907 例女性乳腺癌进行了9种乳腺癌易感基因（ATM ，BRCA1，BRCA2，CDH1，CHEK2，NF1，PALB2，PTEN和TP53）的胚系致病变异评估。根据美国乳腺外科医师协会（ASBrS）的建议，对所有乳腺癌女性进行的检测，同时比较NCCN标准和ASBrS标准的灵敏度和特异度。}

^{▲样本选择流程}

研究结果

^{在 3,907 例女性乳腺癌患者中，与不符合NCCN标准的女性乳腺癌患者（2,035例，52.1%）相比，符合NCCN标准的女性乳腺癌患者（1,872例，47.9％）更有可能携带9种易感基因的致病变异（9.0％ vs 3.5％；P <.001）。}

在不符合NCCN标准的人群（n = 2,035）中，有14例（0.7％）携带有BRCA1/2的致病变异。

▲ 符合/不符合NCCN基因检测标准患者胚系致病变异频率的比较

NCCN指南标准对9种易感基因的灵敏度为 70.1%，特异性为 53.5%；对于BRCA1/2的灵敏度为 86.9%，特异性为 53.2%。将NCCN指南标准的范围扩展至所有年龄≤65岁的女性乳腺癌患者，对于9种易感基因的灵敏度达为 92.1%、特异度为 22.0%，对于BRCA1/2的灵敏度为 98.1%、特异度为 21.7%。

▲ 评估候选阈值，以选择患者进行遗传检测

研究结论

在携带易感基因遗传致病胚系突变的女性乳腺癌患者中，有很大一部分不符合NCCN指南筛查标准。将NCCN指南标准的范围扩展至所有年龄≤65岁的女性乳腺癌患者，可以提高选择标准的灵敏度，而无需对所有乳腺癌女性进行检测。

对于>65岁诊断为乳腺癌的女性，此项研究支持使用NCCN指南来决定谁应该接受胚系基因检测。最近更新的NCCN标准（v1.2020）建议不要对年龄>65岁且没有癌症家族史的女性进行基因检测。² 这项研究发现，对于65岁以上的无家族史的女性，BRCA1或BRCA2和6或9基因类别中的种系致病变异的发生率<1.5％，并支持这些建议。

参考资料：

1.Yadav S, Hu C, Hart S N, et al. Evaluation of Germline Genetic Testing Criteria in a Hospital-Based Series of Women With Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020: JCO. 19.02190.

2.National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Genetic/familial high-risk assessment: Breast, ovarian, and pancreatic Version 1.

3.Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, et al: Underdiagnosis of hereditary breast cancer: Are genetic testing guidelines a tool or an obstacle? J Clin Oncol 37:453-460, 2019

4.Yang S, Axilbund JE, O’Leary E, et al: Underdiagnosis of hereditary breast and ovarian cancer in Medicare patients: Genetic testing criteria miss the mark. Ann Surg Oncol 25:2925-2931, 2018

5.Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, et al: Consensus guidelines on genetic’ testing for hereditary breast cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol 26:3025-3031, 2019

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