KRAS G12C丨中国最大规模泛癌种KRAS G12C突变全景分析！
近年来，KRAS G12C靶向药物的开发显示出了良好的临床应用前景，因此，了解KRAS G12C突变在中国癌症患者群体中的分布情况非常有必要。
"KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因，在肿瘤中编码关键的信号蛋白，因此，激发了学术界和产业界开发KRAS抑制剂的强烈兴趣和动力。然而，近40年来仍然没有有效的KRAS抑制剂被批准，这让大家普遍认为KRAS癌蛋白是“不可成药”靶点。直至首个KRAS G12C抑制剂 AMG 510 的出现，让人们明白，KRAS突变靶向治疗不是梦。那么，关键问题来了，中国癌症患者群体中的KRAS G12C突变情况是什么样呢？
近日，肺癌转化研究领域国际权威杂志《Transl Lung Cancer Res》（IF=5.132）以优先出版（Publish Ahead of Print）方式在线发表了中国最大规模泛癌种KRAS G12C突变的全景分析情况，该研究显示：KRAS G12C在中国癌症患者群体中的总体突变率较低（2.4%），不过在肺癌（4.3%），结直肠癌（2.5%）和胆道癌（2.3%）患者中较为常见，亦有望获得靶向治疗的机会。1
▲ 参考资料1
1982年，人类癌症中首次发现了激活突变的RAS基因，这也是第一个被鉴定出来的癌基因。2 RAS基因被发现以来一直是学术界和产业界希望攻克的靶标，但近40年来仍然没有有效的RAS抑制剂被批准。
RAS基因包括KRAS，NRAS和HRAS三种，这些基因编码的蛋白是GTPases，在调控细胞增殖和存活的通路中起到分子开关的作用。基于目前的COSMIC数据显示，KRAS是三者中最常见的突变基因（22%），其次是NRAS（8%），最后是HRAS（3%）。
KRAS基因突变，主要集中在第12，13及61号密码子位置，其中，第12号密码子位置的突变占到80%以上，包括 G12A，G12C，G12D，G12R，G12S 及 G12V。
KRAS G12C突变占所有KRAS突变的12%，其突变体具有一个半胱氨酸残基（第12位的甘氨酸变成半胱氨酸），已被用于设计具有前期临床活性的共价抑制剂，比如AMG 510（临床开发的第一个KRAS G12C抑制剂），已表现出强抗肿瘤活性。随后而来的MRTX849、RMC-4630等新药，均有望攻克KRAS G12C突变体。KRAS是多种癌症类型中最常见的致癌基因之一，但在亚洲和非亚洲人群中，KRAS的发病率是不同的。因此，非常有必要了解中国癌症患者群体中的KRAS G12C突变情况。
样本要求：所有肿瘤组织（FFPE）样本由病理学家进行评估，肿瘤含量20%以上样本才符合检测与分析要求
NGS检测panel：YS450基因panel
DNA上样量：50~200ng
文库构建：杂交捕获法
测序平台：Illumina测序平台
测序深度：≥700X
检测变异类型：SNVs，Indels，CNVs及融合/重排
检测下限：1%（判读≥5条reads）
该研究纳入样本量>50例的瘤种（17个癌种），共11,951例，最常见的癌症类型包括肺癌（42.4%）、结肠直肠癌（9.3%）、肝癌（8.9%）、胆道癌（8.4%）、胃癌（7.9%）、食道癌（5.5%）和胰腺癌（3.6%）。
▲研究设计
① 泛癌种中KRAS突变率为 16.6%（1,978/11,951），与COSMIC数据进行对比发现，中国癌症患者中的胰腺癌，结直肠癌及胃癌的KRAS突变率更高（P<0.001），而肺癌的KRAS突变率较低（P<0.001）；
▲ 中国人群与COSMIC数据库的KRAS突变率对比
② KRAS G12C突变在KRAS突变中占 14.5%（286/1,978），占所有研究人群的 2.4%（286/11,951）；
▲ 泛癌种KRAS突变频率
③ KRAS G12C突变最常见于肺癌（4.3%），其次是结直肠癌（2.5%）和胆道癌（2.3%）；
▲ 泛癌种KRAS G12C突变分布
④ 几乎所有的KRAS G12C突变患者（99.6%）都伴有基因组变异，伴随突变基因最常见的为TP53（54.7%）、LRP1B（37.0%）和FAT3（25.1%）；另外研究也发现一些突变与RAS/RTK通路相关，包括BRAF和PIK3CA突变，可能与KRAS G12C抑制剂耐药有关；
▲ G12C共突变基因频率
⑤ 肺腺癌中KRAS突变与吸烟状态呈正相关（肺鳞癌相反）。
▲ 肺癌KRAS突变状态患者的临床特点
综合而言，KRAS G12C在中国癌症患者群体中的总体突变率仍然较低（2.4%），不过在肺癌（4.3%），结直肠癌（2.5%）和胆道癌（2.3%）患者中较为常见。该研究的发现亦为KRAS G12C突变的患者提供了有希望的治疗机会。
▼ KRAS G12C突变致癌机制
*KRAS基因负责编码制造的KRAS蛋白是一种GTP（鸟嘌呤核苷三磷酸）与GDP（鸟嘌呤核苷二磷酸）结合蛋白（G蛋白），它将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导联系起来，KRAS与GTP结合呈激活状态，与GDP结合呈关闭状态。KRAS突变会导致与GTP处于持续激活状态，激活下游通路，促进癌细胞生长。
参考资料：
1.Loong HHF, Du N, Cheng C, Lin H,Guo J, Lin G, Li M, Jiang T, Shi Z, Cui Y, Jin X, Yao J, Xing Y, Yao M, Wang K, Mok TSK, Liu L. KRAS G12C mutations in Asia: A landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples.Transl Lung Cancer Res 2020. doi: 10.21037/tlcr-20-455
2.Cox, A. D. & Der, C. J. RAS history: The saga continues. Small GTPases 1, 2–27 (2010).
推荐阅读
肺癌，精准医疗系列文章肺癌，临床试验招募汇总加微信号：251170937，方便免费咨询和寻找最合适的免费治疗项目