乳腺癌新药获批丨你需要了解的PARP抑制剂用药指南

2018年10月17日，美国FDA宣布批准辉瑞抗癌新药 Talzenna（talazoparib）上市，用于治疗携带胚系BRCA突变（有害或可能有害）、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

同时，FDA还批准了BRACAnalysis CDx作为鉴定有资格使用Talazoparib的伴随诊断方法（Talazoparib的使用必须基于FDA批准的伴随诊断）。同样需要伴随诊断的PARP抑制剂还有Olaparib和Rucaparib，比如Olaparib与BRACAnalysis CDx，Rucaparib与FoundationOne CDx。

Talazoparib 由辉瑞公司研发，该药物是基于一项临床3期试验获批，是FDA批准的第4款PARP抑制剂。该项试验入组431名的携带BRCA1/2胚系突变的晚期乳腺癌患者，按照2：1随机分组接受Talazoparib或标准单药化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）。Talazoparib组中位无进展生存期（PFS）显著长于标准化疗组8.6个月 VS 5.6个月(HR 0.54; 95% CI; p<0.001)；中位总生存期(OS)为22.3个月，长于标准治疗组的19.5个月；客观响应率显著高于标准化疗组(62.6% vs. 27.2%; 95% CI;P<0.001)。Talazoparib组和化疗组试验相关严重副作用发生率均为9%，主要症状分别为贫血和白血球减少；两组常见副作用发生率分别为55%和38%。

Talazoparib治疗患者中位无进展生存期长于标准化疗组

Talazoparib治疗患者中位总生存期长于标准化疗组

PARP抑制剂靶向BRCA有害突变，而这类突变在三阴性乳腺癌患者中更加常见。BRCA1、BRCA2是迄今为止研究较为确切的与乳腺癌/卵巢癌发生有密切关系的致病基因。携带BRCA1/2等同源重组修复相关基因的有害突变的细胞，其同源重组功能缺陷，导致基因组损伤累积突变而癌变，肿瘤细胞快速增殖过程中可容忍BRCA缺陷导致的基因组错误，进而快速增殖，且肿瘤细胞通过 PARP途径，作为修复补偿通路，维持肿瘤细胞基因组相对稳定性。PARP抑制剂阻断该修复通路后， DNA损伤累积过量，影响到细胞的基本生命活动，最终导致肿瘤细胞死亡，这一过程称为合成致死效应。

所以PARP抑制剂可以有效精准靶向携带BRCA1/2有害突变的肿瘤细胞。除Talazoparib外，另外已经获批的PARP抑制剂及其适应症和上市时间如下表：

参考资料：

1. Litton J K, Rugo H S, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(8): 753-763.

2. Lord C J, Ashworth A. Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors[J]. Current opinion in pharmacology, 2008, 8(4): 363-369.

3. https://www.fda.gov/Drugs/default.htm

4. 徐兵河, 江泽飞, 胡夕春. 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(22):1719-1727.

5. 《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2017》

6. NCCN Guidelines Version 2.2018:Breast Cancer

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