MammaPrint®丨乳腺癌是否需要化疗，除了21基因，我们还应知道乳腺癌70基因！
乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。乳腺癌的治疗已经进入化疗联合靶向治疗的时代，但并非所有患者都应接受化疗。临床病理指标在结合多基因检测指标后，患者可以得到更精细的亚组分型治疗，避免过度的治疗。
多基因检测系统与传统的TNM分期、临床病理指标相比能够提供更准确的预后预测信息，并为选择治疗方案提供更加可靠的参考，即应接受化疗的接受化疗等有效药物进行治疗，无需化疗的可以不接受化疗，这也是肿瘤精准治疗的重要突破方向。
▲ 乳腺癌2019.V1版NCCN 指南中乳腺癌多基因检测系统的应用
2019年最新版乳腺癌 NCCN 指南（2019.V1版）显示：证据等级为1级的多基因检测产品目前就只有两款，一款是乳腺癌21基因，一款是乳腺癌70基因。如果说乳腺癌21基因是集预测和预后双重功效于一体的多基因检测产品，那乳腺癌70基因就是重点针对预后的一款多基因检测产品。
▲ 乳腺癌2019.V1版NCCN 指南中两款1级多基因检测产品（21＆70基因）
说到乳腺癌21基因，
大多数人都比较熟，
但是，
提到乳腺癌70基因，
你知道吗？
说到乳腺癌21基因，大家可能都比较熟悉了，它不是乳腺癌用药21基因检测Panel：用NGS方法检测与乳腺癌靶向（或化疗）用药相关的21个基因。我们通常所说的乳腺癌21基因检测产品就是说的 Oncotype DX®。
▲ Genomic Health 公司 Oncotype DX®产品
乳腺癌21基因是用RT-PCR方法检测乳腺癌肿瘤组织中21个不同基因的表达水平，进而来预测特定浸润性乳腺癌（HR+/HER2-/LN-）患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况及10年远处复发率。（详见：NCCN指南已更新，你的乳腺癌21基因报告升级了么？）
那么，
什么是 乳腺癌70基因呢？
首先，必须明确的是，乳腺癌70基因检测，也不是一款乳腺癌用药70基因检测Panel：用NGS方法检测与乳腺癌靶向（或化疗）用药相关的70个基因。这里所说的乳腺癌70基因检测和乳腺癌21基因检测类似，都属于多基因表达谱分型检测产品。
1乳腺癌70基因的背景介绍乳腺癌70基因检测，通常是指欧洲 Agendia 公司 的 MammaPrint® ，它是基于大量患者随访，开发出来的70个基因检测产品。MammaPrint®分别于2004年和2007年获得CE认证及FDA 510(K)批准（用于医疗设备）。2019年4月，CSCO乳腺癌诊疗指南新增了多基因检测（MammaPrint 70基因）的重要作用。
▲ Agendia 公司 的 MammaPrint®产品
MammaPrint®是使用cDNA微阵列技术来检测乳腺癌肿瘤组织中一组特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助。（现在也可通过NGS RNAseq进行检测）
这70个基因是从25000个候选基因（人类全基因组）中通过无偏差随机森林算法筛选出来，并且与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等7个肿瘤转移的通路相关，随即组成了MammaPrint®检测产品。
▲ MammaPrint®产品的发展历程
▲ MammaPrint®产品所覆盖的70个基因
MammaPrint®可以更准确地预测乳腺癌复发的风险，包括部分按临床标准判断属于高风险的患者，这部分患者是不需要接受不必要化疗的。Agendia的研究数据显示，常规临床判断高风险的人群占69%，使用了MammaPrint®检测之后，高风险的人群由69%降低至49%，这其中的20%患者就无需接受不必要的化疗，避免了过度的治疗及化疗带来的相应毒性。
▲ MammaPrint®缩小了有效需要化疗的患者的范围
2乳腺癌70基因的临床意义乳腺癌70基因的检测用于评估早期浸润性乳腺癌患者（ER/PR+、HER2-、LN1-3个转移）5年和10年的远处复发风险，并将患者复发风险划分为高风险或低风险，从而判断患者是否需要接受化疗。
2018年乳腺癌 NCCN V2版指南将乳腺癌70基因检测纳入并将证据等级列为1级进行推荐，主要的参考就是2016年《N Engl J Med》发表的一项大型前瞻性、随机、多中心试验：MINDACT试验。
在MINDACT试验患者中，如果仅根据临床特征（肿瘤大小和结节状态）决定是否给予辅助化疗，50%的患者接受辅助化疗（高临床风险患者共有：1550例低基因风险+1806例高基因风险=3356例），在所有3356例高临床风险患者中，采用70基因检测指导化疗，将减少46.2%（n=1550）的化疗使用率。
▲ MINDACT试验的研究设计
同时，需要注意的是，本研究也显示出：在临床低风险且基因高风险患者中，如果以基因组风险为基础指导治疗，不管是否接受化疗，最后的生存曲线相差也不大，因为这些患者没有受益于辅助化疗。简单点说，就是临床风险低时，选择高基因风险指导化疗，并不能提供临床获益。
3乳腺癌70基因的适用人群根据NCCN指南，乳腺癌70基因检测的适用人群为：ER/PR+，HER2-，淋巴结阴性或1-3淋巴结阳性的乳腺癌患者。
▲ 乳腺癌70基因与21基因适用人群特点的差异
通过NCCN指南，我们可以发现：乳腺癌70基因检测是目前唯一作为1级推荐指导1-3个淋巴结阳性早期乳腺癌患者治疗决策的基因组检测。同时，我们也可以发现，乳腺癌21基因对于淋巴结阳性的乳腺癌患者，它的证据等级是2A（可能原因就是乳腺癌21基因的研究人群多数都是淋巴结阴性的患者）。对于淋巴结阴性乳腺癌患者，它们都是1类证据。
4乳腺癌70基因的结果解读乳腺癌70基因检测的结果会将直接告诉我们患者复发风险划是高风险还是低风险；同时还会结合临床风险评估（高/低风险）与70基因风险风险评估（高/低风险）进行结合判断患者是否需要接受化疗。
一、复发风险评估方面：
乳腺癌70基因的检测结果可明确的分为高风险和低风险。风险值范围是：-1.000~1.000。
高风险是负值（-），范围是：-1.000~0.000；如果不接受任何辅助治疗（内分泌治疗和化疗），平均10年的复发风险约为 29%。
低风险是正值（+），范围是：0.000~1.000；如果不接受任何辅助治疗（内分泌治疗和化疗），平均10年的复发风险约为 10%。
二、临床治疗评估方面：
1，乳腺癌70基因评估低风险：
乳腺癌70基因评估低风险（G-Low）会与临床高风险/临床低风险（C-High/Low）进行组合：
G-Low/C-High：内分泌治疗更好；
G-Low/C-low：内分泌单独治疗与内分泌+化疗没有统计学差异。
▲ G-low/C-High or C-low的治疗方案
2，乳腺癌70基因评估高风险：
乳腺癌70基因评估高风险（G-High）会与临床高风险/临床低风险（C-High/Low）进行组合：
G-High/C-High：内分泌+化疗更好；
G-High/C-Low：内分泌单独治疗与内分泌+化疗没有统计学差异。
▲ G-High/C-High or C-Low的治疗方案
在上一篇“乳腺癌丨真的需要化疗吗？看看乳腺癌21基因怎么说？”文章中，有提到乳腺癌21基因检测的一大缺陷是，21基因结果分为三档，低风险、中风险和高风险。若患者检测的复发风险为中风险（评分26-30），患者接受化疗后获益情况并不明确，临床医生无法根据这一检测结果决定患者是否需要进行辅助化疗。
▲ 乳腺癌21基因和70基因的风险分档
乳腺癌70基因的优势就是：检测结果明确的分为高风险和低风险，免除中风险评估的不确定性，可以为医生和患者提供更精准的治疗建议。对于预后较好的患者，可在保证疗效的前提下可以简化治疗，减少患者的毒副作用和经济投入。
乳腺癌70基因检测主要针对肿瘤组织的相关肿瘤基因表达量进行检测，也就是检测RNA的表达量，所以检测的样本为乳腺癌的肿瘤组织即可（5-10张白片/FFPE组织/新鲜肿瘤组织/穿刺肿瘤癌组织均可，新鲜样本需要放在RNA保存液中保存）。
6乳腺癌70基因应何时检测？乳腺癌70基因检测应在患者接受手术（乳房肿瘤切除手术或乳房切除手术）之后，并在患者和医生作出治疗决定之前进行。
目前，超过 75,000 名妇女选择了乳腺癌70基因检测产品（MammaPrint®），以帮助更清楚地了解她们乳腺癌复发的风险。
小编后记：不管是乳腺癌21基因还是乳腺癌70基因，它们都是基因组学的研究，所以肯定会存在种族的差异。目前基于华裔人群基因检测数据较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，因此国内专家并不提倡所有患者都进行21/70基因检测，应根据不同危险度合理选择。多基因检测系统在中国的使用，小编认为需要持保留态度，可以选择，但是不可以依赖。同时，如果需要检测，建议应去正规的公司进行检测（资质），这样得到的结果才会更可靠！
延伸阅读：
肿瘤基因检测丨NCCN指南已更新，你的乳腺癌21基因报告升级了么？
参考资料：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 1.2019)
2.Cardoso F, van’t Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med 2016;375:717-729.
3.Tian Sun,Roepman Paul,Van't Veer Laura J et al. Biological functions of the genes in the mammaprint breast cancer profile reflect the hallmarks of cancer.[J] .Biomark Insights, 2010, 5: 129-38.
4.Kunz G. Use of a genomic test (MammaPrint) in daily clinical practice to assist in risk stratification of young breast cancer patients.Arch Gynecol Obstet 2011;283:597-602.
5.Buyse et al., Jrnl of the NCI. 2006;98(17):1183-92. Delayahe et al., Personalized Medicine. 2013; 10(8), 801-811.
6.Drukker C A, Bueno‐de‐Mesquita J M, Retèl V P, et al. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study[J]. International journal of cancer, 2013, 133(4): 929-936.
7.https://labiotech.eu/medical/genomic-diagnostic-could-cut-chemo-in-early-stage-breast-cancer-by-half/
8.https://www.agendia.com/our-tests/mammaprint/
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