肿瘤基因检测丨甲状腺结节/甲状腺癌需要做基因检测么？
甲状腺基因检测到底有多大用处？市场到底有多大？千万不要一检查是甲状腺结节，就开始进行甲状腺分子检测（基因检测），白白花冤枉的钱！
近 30 年来，包括美国在内的全球甲状腺癌的发病率显著升高，其发病率约为 14/10万，相关死亡率为 0.5/10万，其中，病灶局限于甲状腺内的患者5年生存率达到了99.9%！甲状腺癌是所有癌症之中存活率和治愈率最高的癌症，没有之一！
在我国，甲状腺癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第 7 位，女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第 4 位，男性甲状腺癌发病率位居男性所有恶性肿瘤的第 12 位（见下图）。
《2018 年中国肿瘤登记年报》：中国甲状腺癌发病率统计
我国甲状腺癌将以每年 20% 的速度持续增长（其中，上海女性甲状腺癌数目已超过女性乳腺癌，成为沪上女性第一大癌）。的确，随着检测手段的提升（颈部超声的广泛应用），全国范围内甲状腺结节/癌的人群也在不断增长，但是，甲状腺癌发病率升高的主要因素是分化型甲状腺癌（DTC）的发病率升高，尤其是DTC中乳头状癌（PTC）的发病率升高！（DTC的生物行为温和，恶性程度较低，预后较好）
一、背景了解一下：甲状腺结节是一种非常常见的疾病，大部分属于良性，临床上有多种甲状腺疾病都会表现为结节，如甲状腺感染性炎症、自身免疫性疾病，不一定是甲状腺癌。
甲状腺结节分为良性、恶性两种，其中 95% 属于良性，只有 5% 是恶性肿瘤，也就是所谓的甲状腺癌。一般情况下，良性的甲状腺结节对身体没有伤害，无需治疗和处理，更不必担心和恐惧。恶性甲状腺结节即甲状腺癌，多数属于低、中度恶性，患者存活率比较高，比如DTC；少数属于高度恶性，患者存活率比较低，比如ATC。
甲状腺癌（thyroid carcinoma）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，发生于颈部甲状软骨下方，是头颈部最为常见的恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、未分化癌（ATC）和髓样癌（MTC）四种病理类型，其中PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的 85%～90%。
甲状腺癌病理分型
在病理分类中，PTC与FTC又合称为DTC（分化型甲状腺癌），DTC的生物行为温和，恶性程度较低，预后较好。ATC的恶性程度极高，中位生存时间仅7～10个月，甚至更低。MTC的预后居于两者之间。
背景了解完了，那基因检测有什么用？现在市场上的甲状腺基因检测产品无非分成了五大类：
一、辅助良恶性判断，良性还是恶性？
二、治疗方式选择，全切还是腺叶切除？
三、靶向用药指导，敏感还是不敏感？
四、预后风险评估，是否需要监测？
五、遗传性MTC的检测，遗传还是散发？
二、基因检测应用：一、辅助良恶性判断，良性还是恶性？
近年来，分化型甲状腺癌（DTC）呈高发趋势，新发病例中超过半数确诊为乳头状甲状腺微小癌（PTMC）。尽管多数PTMC进展缓慢、肿瘤恶性程度低，仍有部分高危PTMC具有较高的侵袭性、转移性和致死性。近两年，对PTMC是否存在过度诊断和治疗的争议几乎达到白热化程度，争议的焦点在于对PTMC预后的判断。2016版中国《乳头状甲状腺微小癌诊断与治疗专家共识》指出必要时辅助分子标志物检测，可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高。
甲状腺结节的良、恶性与结节的大小无直接关系。直径小于 1cm 甚至只有 1~2mm 的结节中，恶性并不少见。2018 NCCN/ATA/ETA等指南指出：细针穿刺细胞学检查（FNA）无法明确诊断的推荐进行分子检测，避免过度治疗！
NCCN指南（2018.V1）表明FNA结果结合分子诊断可帮助进行病理分型辅助诊断
经 FNA 仍不能确定良恶性的甲状腺结节，可对穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标记物检测，如BRAF突变、RAS突变、RET/PTC重排等，有助于提高确诊率。
二、治疗方式选择，全切还是腺叶切除？
肿瘤大小对于肿瘤复发的影响与BRAF的突变相关，手术还是保守治疗？
ATA指南指出，对于乳头状甲状腺微小癌（PMTC，≤1cm）术式的选择上，推荐应该施行甲状腺腺叶切除。有研究显示，如果术前检测BRAF显示阳性，推荐甲状腺全切才安全，但是，医生敢这样做么？
三、靶向用药指导，敏感还是不敏感？
1，DTC 存在血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的高表达和诸如RET异位、BRAFV600E突变、RAS点突变等变异。作用于这些靶点的多激酶抑制剂可延长中位无进展生存期，并使部分患者的肿瘤缩小。
2，对于进展较迅速，有症状的晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌（乳头状癌、滤泡状癌和Hürthle细胞癌）患者，可考虑使用多激酶抑制剂索拉非尼。索拉非尼在我国获批的适应证是：局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性（RAI）分化型甲状腺癌。
3，对于进展较迅速，有症状的晚期甲状腺髓样癌患者，国外指南推荐vandetanib和cabozantinib。
4，如果有NTRK融合，可以考虑国外已经上市的 larotrectinib，详情可见：
四、预后风险评估，是否需要监测？
结合目前已有的大量临床研究结果发现，BRAF和TERT基因突变与预后相关，BRAF/TERT与临床指标相结合，可更有效评估患者复发风险。对甲状腺癌复发风险高的患者，应进行监测指导。
五、遗传性MTC的检测，遗传还是散发？
甲状腺与其他的肿瘤一样，部分分型已经发现明确具有遗传性，遗传性甲状腺癌可分为遗传性甲状腺髓样癌（HMTC）和家族性非髓样甲状腺癌（FNMTC），其中HMTC占甲状腺髓样癌的20％～25％，且 95% 的HMTC是由RET基因突变引起的。
美国甲状腺协会（ATA）和欧洲甲状腺协会（ETA）建议所有MTC患者，即使具有明显的散发性甲状腺髓样癌倾向，都应进行RET突变检测！
三、小编的思考：1，超声检查是目前诊断甲状腺病变的主要影像学手段，大部分结节（≥90%）可以通过超声检查明确良恶性，超声检查存在同病异像或者同像异病的情况，有些良性病变很难仅通过超声检查与甲状腺癌区分，此时，要明确结节的性质应进行超声引导下细针穿刺细胞学检查（Fine-Needle Aspiration，FNA）。
FNA是影像学诊断甲状腺结节性质的有效补充，也是国际公认的术前评估甲状腺结节良恶性敏感度和特异度最高的方法（最可靠最有价值的诊断方法）。确定了良恶性，剩下的治疗方式选择医生都可以自己搞定！
只有经 FNA 检测仍不能确定良恶性的甲状腺结节（20%左右），才可对穿刺标本进行某些甲状腺癌的分子标记物检测，这时候就可以排除很多不需要做基因检测的人群。千万不要一检查是甲状腺结节，就开始进行甲状腺分子检测，这可能是公司/医生捞钱的另一种方法！
2，对于手术方式的选择，全切还是腺叶切除？通过基因检测，你敢指导临床医生进行手术方式的选择嘛？甲状腺切除的程度现在可以由基因检测决定？甲状腺的过度诊疗就是过度的手术切除！
甲状腺全切有可能导致双侧喉返神经受损，且所有甲状旁腺受损几率增加，这会导致甲状旁腺功能减退。成千上万的患者可能终生面临发声问题以及需要甲状腺激素替代治疗，这本可以避免。而切除一半的甲状腺会减少这些伴随一生的手术并发症风险，越来越多的证据表明腺叶切除不会增加甲状腺癌死亡风险，甲状腺叶切除是更好的选择。
图片来源于网络
3，甲状腺的靶向药多数为多靶点抑制剂，比如索拉非尼、乐伐替尼凡德他尼，舒尼替尼等，根本无需基因检测！
对于BRAF抑制剂，FDA只批准了曲美替尼（MEK抑制剂）联合达拉非尼，治疗缺乏有效局部区域治疗选择的BRAF V600E突变的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌（ATC）患者，记住，是ATC患者，ATC的平均生存时间只有3到7月，比“癌中之王”胰腺癌还可怕，做基因检测指导用药根本没有必要！再者，曲美替尼和达拉非尼在国内都没有上市，所以基因检测有啥用？
对于MEK1/2抑制剂，司美替尼（Selumetinib）直接抗肿瘤作用不佳，但可能会逆转碘抵抗，恢复甲状腺癌对碘治疗的敏感性，但是这也仅是研究，同时，司美替尼（Selumetinib）并没有获批上市，其次，也无需基因检测！
对于NTRK抑制剂，就不用说了，国内很少有公司可以做，其次，即使检测到了，也用不起，一年200多万，再者，NTRK抑制剂在国内也没有获批上市！
4，如果真的到了需要做基因检测的时候，甲状腺基因检测不要检测那么多基因，检测一些重要的基因即可，比如：BRAF、RAS、TERT、RET、AKT1、TP53、PIK3CA、RET/PTC、PAX8/PPARγ、TERT/BRAF等，十几个基因就可以了，检测多了临床都给不出来那么多证据！甚至多数时候就检测个BRAF V600E就可以了！
不要学 ThyroSeq V3 panel，说人家怎么做112个基因呀，对，这个现在国内还做不到的，第3版 ThyroSeq 检测是基于DNA和RNA的新一代测序分析法，它可以对112个基因的多种遗传变异进行分析，包括点突变、插入/缺失、基因融合、拷贝数目变异和异常基因表达。同时，它可以通过基因组分类器（genomic classifier，GC）以区分恶性病变与良性病变，灵敏度达 93.9%，特异性达 89.4%，准确率达 92.1%，这个panel的核心是GC的截点怎么判断！如果你搞不定就不要做这么多基因，没意义！
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