胃肠道间质瘤丨 FDA批准首个针对胃肠道间质瘤患者罕见突变的靶向药物：avapritinib

 8 : 00

2020年1月9日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布正式批准专注于癌症基因组、罕见疾病和癌症免疫治疗的精准医疗公司 Blueprint Medicines 的AYVAKIT™（avapritinib）用于治疗携带有血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。^1,2 

值得注意的是，AYVAKIT是首个被批准用于治疗基因组明确的胃肠道间质瘤患者的精准治疗，这个基因组明确的变异指的就是 PDGFRA Exon18 突变。*PDGFRA Exon18突变有哪些呢？除了D842V突变外，还有D842_H845缺失，D842Y突变及D842_H845缺失并插入V。目前，还没有FDA批准的检测PDGFRA基因外显子18突变的检测方法。³

患者或家属，阅读之前，

可能需要了解这些词汇：

根据临床指南的建议，FDA的批准标志着在开始激酶抑制剂治疗之前应对所有胃肠道间质瘤（GIST）患者进行突变检测的行动呼吁。诊断为GIST的患者应检测 KIT 和 PDGFRA 的突变，以确定他们更适合哪种治疗方式。

※GIST：Gastrointestinal stromal tumor，胃肠道间质肿瘤，是一种叫做肉瘤的癌症（一种影响结缔组织的肿瘤），是由基因组驱动的罕见胃肠道肉瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1％～3％ ，发病率为 1～1.5/10 万。GIST可以出现在胃肠道的任何部位，包括胃和小肠，分子机制是KIT（CD117）或PDGFRA基因激活突变所致。⁴

※ MUTATIONS：突变，可导致癌细胞生长的基因发生异常变化。

※KIT 和 PDGFRA：两种最常见的受突变影响的基因，突变可产生与GIST生长有关的异常蛋白。这些名字被用来指代它们产生的基因和蛋白质。据统计，80%~85％的GIST属于KIT基因突变激活（Exon 9/11/13/17），5％~10%的GIST属于PDGFRA基因突变激活（Exon12/18）。^5,6 新发的GIST患者中约6％有PDGFRA外显子18突变。¹

▲ GIST患者常见基因突变和蛋白质结构⁷

※EXON：外显子，基因上可能发生突变的位置。

※D842V：氨基酸变异，PDGFRA最常见的突变为D842V突变，导致GIST患者对所有其它批准的疗法（伊马替尼等）产生耐药。一项回顾性研究表明，当这些患者接受伊马替尼治疗时，ORR为 0％。⁸

※ AYVAKIT™：是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗患有某种类型的胃，肠或食道癌的成年人，称为胃肠道间质瘤（GIST），该疾病无法通过手术治疗或已经扩散到身体的其他部位（转移性），并且由某些异常的血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因突变引起。如果患者有异常的PDGFRA基因，那么可以接受AYVAKIT的治疗。目前尚不清楚AYVAKIT在儿童中是否安全有效。³

▲ AYVAKIT有100mg、200mg和300ng的剂量

FDA批准的依据

FDA此次批准主要是基于一项开放标签、单臂、多中心试验NAVIGATOR（NCT02508532）：该试验共纳入43名携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者，其中包括38名携带PDGFRA D842V突变的患者。该试验最初给药剂量为 300/400mg 每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，后来将推荐剂量降低到 300mg 每日一次。

结果显示：

※在携带PDGFRA外显子18突变的患者中，总缓解率（ORR）为 84％，其中完全缓解率为 7％，部分缓解率为 77％。

※在携带PDGFRA D842V突变的患者中，总缓解率（ORR）为 89％，其中完全缓解率为 8％，部分缓解率为 82％。

所有患者的中位随访时间为10.6个月（0.3~24.9个月），未达中位反应持续时间。携带外显子18突变的缓解患者中，有 61％ 的患者持续反应时间≥6个月，携带D842V突变的缓解患者中，有 59％ 的患者持续反应时间≥6个月。

▲ 胃肠道间质瘤患者PDGFRA外显子18突变的疗效观察

推荐用法用量

AYVAKIT的推荐起始剂量为每日一次口服300毫克（空腹时，饭前至少1小时，饭后至少2小时）。

参考资料：

1.Blueprint Medicines announces FDA approval of Ayvakit (avapritinib) for the treatment of adults with unresectable or metastatic PDGFRA exon 18 mutant gastrointestinal stromal tumor [news release]. Blueprint Medicines Corporation. Published January 9, 2020.

2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-rare-mutation-patients-gastrointestinal-stromal-tumors

3.Ayvakit (avapritinib) drug label.

4.周岩冰. 胃肠道间质瘤的诊断与治疗现状.中华普通外科杂志.2017;32(7):549-552.

5.Keung EZ, Fairweather M, Raut CP. The Role of Surgery in Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors. Curr Treat Options Oncol. 2016 Feb;17(2):8.3.

6.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST).ASCO 2019, Abstract 11022.

7.Cioffi Angela,Maki Robert G,GI Stromal Tumors: 15 Years of Lessons From a Rare Cancer.[J] .J. Clin. Oncol., 2015, 33: 1849-54.

8.Cassier PA, Fumagalli E, Rutkowski P., et al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458-4464.

推荐阅读

肺癌，临床试验招募汇总

加微信号：251170937，方便免费咨询和寻找最合适的免费治疗项目