一作解读丨平行分析早期乳腺癌ctDNA和配对肿瘤组织体细胞突变

2019年7月26日，国际著名肿瘤学杂志《Clin Cancer Res》（2017年影响因子10.199）在线刊登了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 庞达 教授团队，与广州金域医学 于世辉 教授团队联合研究成果“平行分析早期乳腺癌ctDNA和配对肿瘤组织体细胞突变”。阐明了ctDNA在早期乳腺癌鉴别诊断（降低过度手术治疗），肿瘤特征描述中的价值。

▲ ctDNA在早期乳腺癌中的应用价值

本研究，对102例早期乳腺癌患者和50例良性乳腺肿瘤患者（BI-RADS 4A及以上但病理诊断为良性肿瘤）的861份血浆和匹配的组织标本，进行目标基因扩增子测序和捕获测序（图1）。

▲ 图1.ctDNA研究样本采集和分析流程

通过对肿瘤组织的进化分析，阐明早期乳腺癌亦存在显著的时间和空间异质性。单纯依靠穿刺活检，不能够全面反映早期乳腺癌的异质性，错失治疗机遇。ctDNA在早期乳腺癌中的检出率高达74.2%，其中近50%突变对应肿瘤进化分析中Trunk突变（图2）。Trunk突变伴随肿瘤克隆演化全过程，稳定存在于血浆中。这为进一步设定深测序小panel进行乳腺癌筛查奠定了理论和技术基础。

▲ 图2.ctDNA对组织突变的反映能力

该研究最大应用价值在于对早期乳腺癌的鉴别诊断。通常影像学发现BI-RADS 4a或BI-RADS 4a类以上病变都需要手术治疗或至少穿刺活检。其中BI-RADS 4a病变患者中，恶性患者占2-10%，接受手术治疗的这部分患者，90%以上都是良性，本质上属于过度治疗，带来了巨大的心理和社会负担。本研究在超声和钼靶检测结果的基础上，结合ctDNA检测，极大提升了BI-RADS 4a以上病变患者的阳性预测值（92%），具有较高的诊断效能（AUC=0.821），图3。对于单纯BI-RADS 4a以上病变患者，如果ctDNA阳性，乳腺癌恶性概率极大提升。这给患者正确判断病情，选择合适治疗机构提供了更大的便利性。

▲ 图3.乳腺超声或钼靶结合ctDNA后对乳腺癌的诊断能力

本研究还阐明了ctDNA阳性乳腺癌的肿瘤特征，比如，更倾向于三阴性或Her2+型、增值指数更高、肿瘤浸润淋巴细胞比率更高等（图4）。

▲ 图4.不同特征乳腺癌ctDNA阳性率

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论文第一作者 张显玉 副教授介绍说，该研究是 庞达 教授团队多学科交叉代表性研究，是与广州金域医学 于世辉 教授（哈尔滨医科大学博士生导师）团队共同努力下完成的，哈尔滨医科大学流行病学教研室 赵亚双 教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科 耿敬姝 教授团队也做出了相应的贡献。研究离不开哈尔滨医科大学附属肿瘤医院和广州金域医学的大力支持。团队将继续努力于乳腺肿瘤液体活检和遗传性突变检测研究，努力于多学科交叉研究。

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参考文献：

1.Zhang Xianyu,Zhao Weiwei,Wei Wei et al. Parallel Analyses of Somatic Mutations in Plasma Circulating Tumor DNA (ctDNA) and Matched Tumor Tissues in Early-Stage Breast Cancer.[J] .Clin. Cancer Res., 2019, undefined: undefined.

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