靶向用药丨化疗用药部分应如何解读？

Mia丶Wei e药安全 2023-01-13

靶向用药基因检测前面谈及了许多，但是为啥靶向用药的基因检测报告常会出现化疗用药的信息？化疗用药部分应该如何解读？化疗用药基因检测真的能做到精准？

其实前面有写过“病人因经济条件等原因用不起靶向药，在选择化疗时可否做化疗用药指导方面的基因检测？可以做到精准治疗吗？”（点击查看），今天再写一遍，主要是有了一些新的思考。

NO.1 靶向用药报告为何出现化疗用药信息？

首先，为什么靶向用药的基因检测报告中会出现化疗用药的基因检测信息，原因大概有以下几种：（仅限于NGS平台的分析）

1，设计的panel想大而全，用药信息覆盖靶向、化疗及免疫药物，信息量大，这样宣传时就不单是“靶向用药基因检测”，而是“肿瘤个体化治疗基因检测”，听上去品（逼）位（格）更高，而且加上化疗位点，成本几乎不会增加，最主要是变得好卖了；

2，靶向用药信息太过单一，基因检测如果显示：靶向药物不敏感、靶向药物耐药或检测结果阴性时，化疗的用药信息可能是他们下一个参考的手段；

3，做靶向用药基因检测，送化疗基因检测；

4，商业利益的驱动，看见市场上竞争对手都在做了，自己也做，不仅要做，而且要做的比竞争对手更好，这就厉害了，直接给出了明确的化疗治疗方案；

5，试图提供靶向药物和化疗药物联合用药的可能。

NO.2 化疗的基因检测意义到底有多大？

化疗是一种全身性的用药，是一种杀敌一千自损八百的治疗模式，针对的是细胞正常的活动，比如DNA的复制，细胞的分裂等，所以化疗时，肿瘤细胞和正常细胞都会受到影响，但由于肿瘤细胞分裂更加活跃，受到的影响也就更大，依靠这一点儿的差别，在机体可以承受的范围内，让肿瘤细胞尽可能的得到控制。

化疗药物的药理机制

化疗的毒副作用不可避免，每个人对化疗的毒副反应也有细微的差别，那么化疗的基因检测是否真的可以帮助医生确定最佳治疗方案，提高患者的生存质量？

我们常说的肿瘤化疗药物用药指导基因检测，就是检测人体的正常的白细胞的基因多态性（Germline cell），这与肿瘤靶向用药检测肿瘤细胞的基因突变是不一样的（Somatic cell），这些基因的多态性决定了药物在体内的转运能力（转运体）、代谢能力（代谢酶）及药物作用靶点的作用能力（受体），因为每个人的基因是不完全相同的，所以化疗药物治疗的疗效和副反应就存在着个体的差异，这个就叫做基因多态性。

基因多态性决定了不同患者使用同一种化疗药物，疗效和毒副作用不同，比如肿瘤化疗常见的铂类药物（顺铂、卡铂及奥沙利铂等），如下图。

铂类药物相关基因位点

其实做化疗药物用药指导的基因检测，主要通过FDA及PharmGKB数据库进行筛选，筛选的依据根据Level of Evidence （1A/1B/2A/2B/3/4）、OMB Race（Asian）/Race Notes（Asian）及Type（Toxicity/ADR）等条件进行选择，通过检测人体相关基因的多态性，指导化疗药物的选择和使用。

在临床上我接触过一些医生，有些医生并不怎么认可这种检测结果，当检测的结果与指南推荐的一线用药出现矛盾的时候，问题尤为激烈，所以不管检测结果好坏，他们最终还是依据NCCN指南来选择化疗药物，因为好像也没得选，而且那样治疗才是真正合乎规定的。

我们在出一些化疗药物基因检测报告时会说哪个基因的多态性、高表达、低表达对某种化疗药物敏感或毒性相关，其实大医院的临床专家并不认可这种结果，他们还是会倾向于按照NCCN指南去用药。

对化疗药物敏感性、毒副作用的基因检测，其实测的是人体正常细胞的基因多态性（除了肿瘤组织的基因表达量），而不是测癌细胞的基因突变，所以化疗药物用药指导基因检测还不能算是完全意义上的精准医疗，因为没有涉及对癌细胞基因突变的分析，化疗药物基因检测可以从另一个角度（个体基因差异层面）给医生提供药物选择及药物剂量的指导建议，但当循证医学（药物治疗指南）与精准医学（药物基因组学）出现矛盾的时候主要的决策者还是医生。

N0.3 是不是化疗用药基因检测都没有意义？

化疗药物基因检测的临床证据级别不是很高，除了伊立替康（FDA label：用药前需要先检测UGT1A1相关位点的信息）等化疗药物外，大部分化疗药物证据等级为B，做基因检测的参考意都不是很大。

目前的化疗药物基因检测数据多数是一个平均值，还有一些地方把肿瘤细胞取出来放到化疗药物去培养，看杀伤和耐药，这都是没有科学依据的，肿瘤细胞脱离了人体也就不真实了。（也有人说肿瘤细胞体外培养，真正残留下来的，是那些侵袭能力更强的肿瘤细胞，做药物筛查指导意义更大，各有说词吧）

化疗药物的基因检测没有靶向药物基因检测的精准，但是化疗药物基因检测价格一般较低，可以作为一个参考，实际用途大不大，仁者见仁智者见智。

NO.4 为什么有公司报告会给化疗用药方案？

是的，这块是重点所在，为什么市场上每家公司的化疗用药信息方面差异比较大？有的给化疗用药方案？有的却不给？

临床医生整日忙着门诊及手术，无暇顾及基因检测的技术，他们只关心基因检测的结果能够给他们带来什么样的治疗参考价值，如果有的公司可以给出明确的化疗用药方案，他们便会质疑其他的公司：做的不够好，连化疗用药基因检测都给不出明确的治疗方案。但是，事实真的确实如此吗？

1，化疗用药针对数据库的基因位点筛选时，刻意的筛选证据等级高的一个基因位点（比如针对化疗药物敏感性及毒性相关基因位点选择时，只选择一个基因位点，不管证据等级是不是都是A），这样检测出来的结果当然可以给出明确的注释，这样算不算不准？不能，毕竟选择的基因为点证据等级在那；这样算不算精准？不能，毕竟选择的基因位点不够全面。

2，化疗用药针对数据库的基因位点筛选时，筛选了证据等级高的一些基因位点，一些证据等级低的基因位点舍去（没有任何问题），但是证据等级高的SNP位点经常会出现矛盾的情况，他们将这些基因位点进行算法处理，得出了一个最终的化疗用药结论，这样算不算不准？算，矛盾的SNP是临床的不同研究结论，如何进行统一化？当成GWAS算综合风险了啊，这是用药啊！这样算不算精准？不算，压根没有任何算法可以整合不同的研究得出一个最终的结论，毕竟每个SNP的权重不一样。

3，化疗用药的基因检测压根就没有参考数据库，依据一些发表的IF较低的中文/英文文献或者参考一些国内不专业的基因检测公司的化疗基因检测方案进行copy，所得出的治疗方案或者结论压根不可信。

4，化疗用药针对数据库的基因位点筛选时，筛选了证据等级高的一些基因位点，一些证据等级低的基因位点舍去（没有任何问题），证据等级高的SNP位点经常会出现矛盾的情况，这时候矛盾的SNP位点不给综合的结论，不矛盾的SNP位点给出综合的结论，这样算不算不准？不算，毕竟结论是将不矛盾的SNP进行叠加！这样算不算精准？不算，毕竟化疗药物的通路相关基因很多，选择的基因位点只是一部分，还有很多舍去的基因，这些舍去的基因位点可能占的权重更大，所以只能供参考！

5，化疗用药针对数据库的基因位点筛选时，筛选了证据等级高的一些基因位点，一些证据等级低的基因位点舍去（没有任何问题），最后不给化疗的综合结论，这样有没有问题？没有，化疗本来就是个多态性的检测，基因检测的结果只供医生参考，真正的医生专家是明白其中的道理的。至于有些医生非要化疗用药的指导方案，那么可以给吗？不好意思，不能给！《二代测序技术应用于临床肿瘤精准诊治的共识》明确指出，临床意义解读要客观平实的描述，在疾病相关性只描述既往研究中的疗效或预测，不能出现使用何种治疗手段或策略的语言。

NO.5 一场《化疗可以精准？》的专家报告

化疗是否可以精准？并不能，都是小样本的回顾性研究得出的基因，并不能做到精准化疗！

化疗开始最早的时候FDA对组织类型的选择即是精准化疗的起步，后来临床样本的回顾性研究发现：

基因方面：

1，ERCC1基因与化疗药物相关：目前研究不可信，重复性差！

2，RMM1与化疗药物相关：证实并无获益！

3，BRCA1+RAP80与化疗药物相关，被证实并无获益！

4，TUBB3与化疗药物相关，与正常对照并无明显差别！

无足够样本及证据表明临床获益！

PDX方面：

PDX即是将人的肿瘤组织体外进行培养，然后进行药敏试验，但是时间特别长，临床不太适合；

最新的MiniPDX，可以解决PDX的一些问题，将组织体外培养，然后移植到小鼠体内，进行药敏试验，周期仅要7~14天，结果很好。