NTRK丨FDA批准F1CDx为拉罗替尼伴随诊断，以鉴定泛实体瘤NTRK融合患者！

基因talks e药安全 2023-01-13

当前，已上市的泛实体瘤靶向药物有两款，一款是TRK抑制剂（拉罗替尼），另一款也是TRK抑制剂（恩曲替尼），NTRK1/2/3基因融合是其主要作用靶点。两款药物上市近两年，但一直没有相关伴随诊断产品获批上市，直至近日......

2018年11月26日，美国FDA批准拉罗替尼（larotrectinib，拜耳制药）上市，用于治疗携带NTRK基因融合且没有已知获得性耐药突变，转移性或手术切除可能导致严重的发病率，没有令人满意替代治疗方案或治疗后有进展的泛实体瘤成人和儿童患者。¹

2019年8月15日，美国FDA批准恩曲替尼（Entrectinib，罗氏旗下基因泰克）上市，用于治疗携带NTRK基因融合且没有已知获得性耐药突变，转移性或手术切除可能导致严重的发病率，没有令人满意替代治疗方案或治疗后有进展的泛实体瘤成人和≥12岁儿童患者。及用于治疗携带ROS1阳性的转移性NSCLC患者。²

值得注意的是，两款泛实体瘤靶向药物获批时，并没有相应的伴随诊断检测产品获批。仅在药物临床试验部分指出，可以在本地实验室使用NGS或FISH的检测方法前瞻性的确定NTRK基因融合的状态。

2020年10月23日，美国FDA批准了基于NGS技术的 FoundationOne CDx（F1CDx，324基因）作为拉罗替尼（larotrectinib，拜耳制药）的伴随诊断，以鉴定肿瘤组织DNA检测为NTRK1/2/3基因融合适用于拉罗替尼治疗的泛实体瘤患者。³ 此次获批，也证实了NGS或是NTRK的最佳检测方法，不仅可以检测NTRK基因融合，而且可以分析出已知获得性耐药突变的情况，可精准指导TRK抑制剂的临床应用。

拉罗替尼于2018年获批，主要基于三个多中心，开放标签，单组临床试验的数据：LOXO-TRK-14001，SCOUT和NAVIGATE。在本地实验室中使用NGS或FISH检测方法前瞻性确定了NTRK基因融合阳性的状态。其中，三名NTRK基因融合的小儿纤维肉瘤患者，经FISH证实为ETV6易位（ETV6-NTRK融合）。根据RECIST 1.1，由独立审查委员会确定的主要疗效结果指标为总体缓解率（ORR）和持续缓解时间。

在三项试验中，对12种癌症类型共55名具有NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤患者进行了疗效评估，ORR为75％（95％CI：61％，85％），包括22％的完全缓解和53％的部分缓解。截止数据分析时，尚未达到响应的中位持续时间。73％患者的反应持续时间为6个月或更长时间，63％的患者为9个月或更长时间，39％的患者为12个月或更长时间。

此次，F1CDx被批准作为拉罗替尼的伴随诊断，主要是基于拉罗替尼获批的三个多中心临床试验患者组织样本的回顾性检测。F1CDx证实具有NTRK基因融合阳性结果的患者可维持拉罗替尼的疗效。F1CDx是基于NGS的体外诊断设备，除可检测NTRK基因融合以外，还能够检测其他多种基因突变。

此外，据2019年ASCO年会上罗氏公布的数据显示，罗氏将会使用自家诊断产品 F1CDx 作为自家恩曲替尼伴随诊断，用于筛选适用恩曲替尼治疗的NTRK基因融合泛实体瘤及ROS1阳性NSCLC患者。⁴由此可见，F1CDx将成为目前美国TRK抑制剂伴随诊断的最大赢家。

国内TRK抑制剂的伴随诊断分析

毫无疑问，在美国，罗氏旗下FMI的F1CDx已经拿下了拉罗替尼的泛实体瘤伴随诊断（FDA于1月31日接受，10月23日批准 ⁵）；恩曲替尼的泛实体瘤伴随诊断获批也只是时间的问题。

▲ F1CDx批准作为拉罗替尼伴随诊断信息

在国内，拉罗替尼和恩曲替尼的临床试验也在如火如荼的开展，其中拉罗替尼两项，分别针对NTRK基因融合的儿童和成人实体肿瘤；恩曲替尼两项，主要针对携带NTRK1/2/3或ROS1融合基因的实体瘤和原发性CNS肿瘤及携带NTRK1/2/3, ROS1或ALK基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤。

▲ 国内TRK抑制剂的临床试验开展情况

拉罗替尼的伴随诊断：2020年4月30日，拜耳医药保健有限公司与至本医疗宣布达成合作，在中国市场开发基于二代测序（NGS）技术的用于NTRK融合基因检测的伴随诊断-体外诊断试剂（CDx-IVD）产品。合作的目标是帮助广大中国患者识别TRK融合肿瘤，进而从治疗中获益。⁶

▲ 拉罗替尼临床试验的入选标准

恩曲替尼的伴随诊断：最大可能是罗氏旗下FMI的F1CDx，当然，也不排除其他基因检测公司，但是可能性极低。

根据恩曲替尼的临床试验入选标准来看，对于通过当地分子检测入组的患者，要求提交来自诊断或最好来自复发病灶的存档肿瘤组织（最好来自同一个组织块，除非存在医学禁忌），在FMI的实验室或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心检测。

▲ 恩曲替尼临床试验的部分入选标准

2018年4月27日，罗氏宣布，罗氏及其控股公司FMI（现已收购）已与迪安诊断技术集团股份有限公司签订了合作协议，根据该合作协议，迪安诊断将成为FMI肿瘤全面基因组测序分析技术在中国市场的独家合作伙伴，在中国（除澳门、香港和台湾）实现FMI旗下F1CDx等产品的应用。⁷

所以，根据恩曲替尼临床试验入选标准描述和规避人遗办法规限制，以及迪安诊断在中国的FMI独家代理，小编猜测“该地区其他认可的中心实验室”可能是迪安诊断，检测产品可能是F1CDx。（一切只是猜测，具体以官方新闻为准）

附：NTRK及TRK抑制剂原理介绍

NTRK是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。

▲ NTRK1/2/3基因编码的三种蛋白

NTRK基因融合促进了肿瘤的形成，NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合在一起，其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域，与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应（激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-γ通路），驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。（点突变和扩增不是明确的致癌驱动因素，也不能根据现有数据预测TRK抑制剂的敏感性）

▲ NTRK基因融合导致通路激活促进肿瘤发生

参考资料：

1.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions

2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc

3.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-companion-diagnostic-identify-ntrk-fusions-solid-tumors-vitrakvi

4.Roche Holding Ltd ADR (RHHBY) Presents At 2019 ASCO Annual Meeting - Slideshow

5.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P170019S017

6.https://mp.weixin.qq.com/s/OGV3U_d2fqYVULoyqw1reg

7.https://mp.weixin.qq.com/s/OSEQ4O6xy4RsFFKGkPFSNQ

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