盘点2020｜斯璐：黑色素瘤治疗进展盘点
The following article is from 肿瘤综合治疗电子杂志 Author 齐忠慧，斯璐
作 者 简 介
斯 璐
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，主任医师，博士生导师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
《肿瘤学杂志》青年编委、副主编
Clinical Cancer Research审稿专家
齐忠慧
北京大学临床肿瘤学院肿瘤内科在读博士，北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科住院医师。
主要研究方向：黑色素瘤免疫、靶向综合治疗。
2020年黑色素瘤治疗进展盘点
齐忠慧，斯璐
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
OpACIN-neo研究结果发现，Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR高达77%，值得注意的是，pRR患者复发率仅2%（1/64），但pNR患者复发率高达62%（13/21），提示不同病理缓解率患者其生物学行为也不同，治疗不应一概而论[1]。因此，PRADO研究提出根据淋巴结切除的病理缓解率指导后续治疗的理念，对于pCR患者建议观察，pPR患者建议行淋巴结清扫，pNR患者建议淋巴结清扫后接受辅助治疗。今年ASCO年会首次公布了该研究的初步结果：Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR为71%，pCR为50%，其中pCR患者AE发生率低于其他患者，患者生活质量明显改善；RFS数据等有望在明年公布[2]。目前新辅助治疗后手术模式、辅助治疗时间、影像学评价和病理学评价结果不一致、新辅助治疗失败后的治疗选择都在摸索阶段，期待更多的研究数据为我们指引方向，使新辅助治疗可以更加个体化。
02辅助治疗进展目前皮肤黑色素瘤标准辅助治疗方案包括PD-1单抗和BRAFi+MEKi，并已明确写入国内外指南。既往研究数据表明，PD-1单抗可降低35%-43%复发风险，靶向治疗为53%，两者均有RFS获益，但辅助治疗的RFS获益能否转化为OS获益、不同分期获益是否有差异、BRAF突变患者辅助优选靶向还是免疫治疗等仍没有定论[3]。今年相关研究进一步更新了生存及分层数据，在一定程度上回答了上述问题。
1、PD-1单抗辅助3年/4年生存数据更新
2020年ASCO和ESMO年会上分别更新了KN-054（3年）和CM-238（4年）研究的生存随访数据[4-6]，进一步验证了Pembro/Nivo用于高危复发黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂/Ipi（表1）。
从研究结果看，笔者认为：①PD-1单抗辅助治疗有望改善患者OS：KN-054研究仍未公布OS数据，但其3年PFS%高达64%，且HR明显小于0.7；当前数据来看其RFS获益很有可能带来OS的获益。另外，CK-238研究没有达到期待的最终OS获益优势，但是生存曲线开始呈现分开的趋势，Nivo能否扭转OS的局面，可能还需要更长时间的随访。②不同分期均有获益：表1中可以看出，不同分期亚组的RFS均优于对照组，且分期越早，免疫辅助治疗获益似乎越明显。③BRAF突变患者也可获益。④II/IV期黑色素瘤缺乏辅助治疗证据：两项研究均未纳入IIB、IIC期患者，且CM-238研究中仅有少数IV期患者，而IIB、IIC、IV期患者均为高复发风险人群，其能否在免疫辅助治疗中像III期患者一样获益尚不明确，需要更多临床研究来探索。
2、D+T辅助5年生存数据更新
2020年ASCO年会上口头报告了COMBI-AD研究的5年随访数据，结果提示一半以上患者靶向联合辅助治疗5年内未复发，复发死亡风险降低49%[7]（表2）。
该研究是迄今为止Ⅲ期黑色素瘤双靶辅助治疗随访时间最长的临床研究，最新的生存随访结果提示D+T辅助可获得长期、持久的高RFS获益，且不同分期（AJCC 8版）患者均有RFS获益，分期越晚获益似乎更明显，提示辅助治疗策略可能要根据分期细分，但还需要更多研究数据的支持。研究虽未公布OS结果，但双靶组患者RFS曲线趋于平稳，似乎达到了平台期，有望转化为OS获益。另外，BRAF突变患者优选靶向还是免疫治疗也是讨论的热点。将KN-054研究中BRAF突变亚组和该研究D+T组数据进行对比分析发现，两组患者的3年RFS%相近（62% VS 59%），降低复发风险也相近（0.49 VS 0.53），提示在BRAF突变患者中选择免疫或靶向辅助治疗似乎无显著差异，但尚无定论。期待更长时间生存数据的对比和头对头临床研究的开展。
03晚期治疗进展黑色素瘤晚期治疗中，化疗有效率仅10%左右，而靶向治疗有效率约60%[8]，免疫治疗有效率约40%[9,10]，靶向和免疫治疗彻底改变了黑色素瘤的治疗模式，改善了患者预后。但随着治疗的发展，靶向和免疫治疗分别出现了疗效突破的瓶颈期和免疫耐药的深水区，其中靶免序贯、靶免联合一直是研究热点，免疫耐药后的治疗策略更是研究难点。前期数据多来自于回顾性分析，今年公布的多项头对头和前瞻性研究结果，给了我们更多提示。
1、SECOMBIT研究结果首次公布
KN-054和COMBI-AD研究提示我们，BRAF突变患者中免疫与靶向辅助治疗似乎无显著差异，那么，一线免疫与一线靶向治疗是否有差别？CM-067研究的5年生存随访数据显示，BRAF突变患者使用双免优于野生型患者；但今年ASCO会议的一项真实世界回顾分析却得到相反的结果[11]。靶免序贯的顺序目前尚无共识，临床中更多是基于患者的肿瘤负荷选择，缺乏大型序贯研究的前瞻性证据。基于此，DREAMseq（III期）、SECOMBIT（II期）、ImmunoCobiVem（II期）、EORTC EBIN（II期）研究陆续开展。今年ESMO年会上首次公布了SECOMBIT研究结果，数据表明，靶向序贯免疫似乎更有优势。
SECOMBIT研究自2015年开始设计，分成3组，每组预计入组70例患者：A组双靶进展后换用双免（E+B→N1+I3），B组双免进展后换用双靶（N1+I3→E+B），C组在B组基础上增加靶向诱导期（E+B×8w→N1+I3→E+B）[12]。中位随访时间为17个月（表3）。
研究结果表明3组各有特点：A组ORR最高，mPFS最长；B组DOR最长，2年PFS追平其他两组，但ORR和mPFS不及其他两组，不良反应及停药比例最高；C组CR%、DCR最高，2年PFS%最好，不良反应最轻。综上来看，A组疗效优势最大，C组次之，B组整体略逊一筹，BRAFi+MEKi仍然是BRAF突变患者快速减瘤的标准治疗。但此次公布的是研究早期结果，其主要研究重点——OS数据目前暂未报道，B组是否有可能后来居上尚不得而知。另外该研究采用N1+I3的剂量联合，毒性反应明显，N3+I1的联合能否减毒增效有待商榷。期待其他三项前瞻性研究的结果公布。
2、靶免联合三大研究对比
靶向治疗起效快、有效率高但存在爆发耐药，免疫治疗起效慢但可长期获益[13,14]，靶免联合能否相辅相成？基础研究表明，靶向治疗和免疫治疗存在潜在协同作用，究竟靶免联合能否实现1+1＞2？2020年ASCO、AACR大会共入选了2项关于靶免联合的重磅研究（COMBI-i和IMspire 150），为临床实践提供了更多、更高级别的研究证据（表4）[15-17]。
上述3个研究都是双靶+免疫（PD-1/PD-L1）对比双靶的头对头研究，仅有IMspire 150取得了阳性结果（全球首个III期研究），另外两项为阴性结果。分析失败原因如下：①导入期设计：仅有IMspire 150研究设计了为期28天的靶向治疗导入期，使三药组患者的耐受性更好，同时利用靶向治疗杀伤部分肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，协同提高免疫治疗效果。②研究设计终点及统计：COMBI-i和KN-022研究的预设目标可能过高，虽然PFS在数值上有优势，但无统计学意义，故为阴性结果。③药物毒性：失败的两个研究中因AE导致频繁的剂量调整，三药组中更多患者因AE停药，也可能影响了疗效。④药物选择：PD-1单抗和PD-L1单抗的作用机制有所不同。PD-L1抗体在安全性方面可能更具优势，毒副作用更低，也可能是原因之一。
3大研究中2败1胜，是否代表了靶免联合并不适用呢？从mPFS可以看出，三药组较双靶组延长PFS时间4-5个月，三药组中位持续缓解时间较双靶组也更长，提示靶免联合仍有效，不应被全盘否定。针对导致研究失败的可能原因，后续仍有调整和优化的空间，如扩大样本量、优化实验流程、研究终点，把控毒性。整体而言，靶免联合依旧有前景，但如何减毒增效、如何选择联合药物还需要进一步探索。
3、PD-1单抗进展后研究汇总
黑色素瘤的免疫治疗一直走在前列，随着免疫治疗的发展，免疫耐药的问题也日渐严峻。国内外开展了一系列研究探索PD-1单抗耐药后的治疗策略，如PD-1单抗+NKTR-214（一线，n=11，ORR为64%，DCR为91%）、Pembro/Ipi+TLR9激动剂（ORR 40%左右）等[18,19]。今年公布的双免联合、TIL疗法、Pembro+仑伐替尼的研究结果，为我们提供了更多、更好的选择方向。
今年ASCO年会上口头汇报了一项PD-1单抗治疗进展后双免的研究结果：共入组70例患者，其中60例为PD-1单抗单药治疗后进展（10例辅助进展），10例为联合治疗后进展；ORR为31%，其中4例CR，17例PR，与今年另一项回顾性研究结果相似[20]；mPFS为4.7个月（95%CI：2.8%-8.3%），6个月PFS%为45%（95%CI：33%-57%）。这是全球首个最大的PD-1进展后双免的前瞻性研究，提示有近1/3的患者仍可从双免中获益；亚组分析中肝转移、脑转移、LDH升高患者也有获益，但是肢端（7例）和黏膜（1例）亚型以及辅助治疗进展后的患者效果欠佳[21]。该研究肯定了PD-1单抗进展后双免（Ipi 1）的疗效，后续应更加关注获益人群筛选。
TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法近年来成为实体肿瘤中最具潜力的新型治疗手段，其在多种临床难治实体肿瘤中取得了令人惊艳的临床效果。今年ASCO年会上公布了TILS在黑色素瘤中的疗效。C-144-01是一项II期临床试验，纳入了66例既往免疫（100%接受过PD-1单抗治疗，80%接受过CTLA-4单抗治疗）、靶向（23%）多线治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或脑转移，平均靶病灶直径总和106mm，40.9%患者LDH水平升高。TILS治疗后ORR仍高达36.4%，其中2例达到CR，22例达到PR，DCR为80.3%，mDOR仍未达到[22]。TILS可谓不负众望，在黑色素瘤难治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1阴性的患者也有响应，这给免疫耐药患者和难治患者带来了新的治疗希望。但是TILS的制备工艺复杂，后续的大样本量研究和推广可能面临一定困难。
Pembro+仑伐替尼同样在肾癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤中显示了高有效率（最高52%）。今年JCO发表了LEAP系列研究（IB/II期），“可乐组合”在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中ORR为48%[23]。今年ESMO年会上公布了LEAP-004 II期研究结果：研究纳入103例晚期黑色素瘤患者（28.2%免疫进展，32%靶向进展），总人群ORR为21.4%，免疫耐药人群为31%，提示“可乐组合”在免疫治疗进展后仍大有可为[24]。但该研究中仑伐替尼剂量为20mg qd，国人可能难以耐受，减量后疗效能否维持，尚缺乏国内数据的支持。
综上来看，目前PD-1单抗进展后治疗选择以免疫联合为主流，新型的细胞疗法也后劲十足。后续研究中，可能还需要关注PD-1单抗进展模式对治疗选择的影响、获益人群的生物标志物特点等。
04中国好声音本届ASCO会议上，也有来自中国团队的工作展示，主要涉及特殊亚型黑色素瘤的治疗。
1、晚期黏膜型黑色素瘤疗效突破
黏膜型黑色素瘤的发病、基因组学特征、免疫治疗反应均有别于皮肤黑色素瘤，其治疗不能照搬皮肤恶黑，晚期治疗选择局限、效果欠佳[25-27]。在此背景下，北京大学肿瘤医院黑色素瘤团队开创性的提出了PD-1单抗联合阿昔替尼的治疗方案，入选今年ASCO大会口头报告。最新结果显示：ORR为48.3%，DCR为86.2%，mPFS为7.5个月，mOS为20.7个月[28]。该方案是迄今为止国内外已报道的晚期黏膜型黑色素瘤中有效率最高的治疗方案，有望成为国际黏膜型黑色素瘤一线治疗的新标准。
2、HL-085治疗NRAS突变黑色素瘤前景良好
NRAS突变黑色素瘤的生物学行为差，临床缺乏特异性靶向药物，免疫、化学治疗效果一般，目前尚没有标准一线治疗推荐。MEKi可影响RAS通路，国内外均对MEKi在NRAS突变患者中的疗效及安全性进行了尝试和探索，其中HL-085是国内首个相关临床研究，并展现了初步疗效。在15例可评估患者中，ORR为33.3%，高于国外的15%-20%，其中5例达到PR，疗效维持时间8.7个月，DCR为83.3%，mPFS为5个月；全组耐受性尚好，未观察到剂量限制性毒性。HL-085在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中疗效初显，优于免疫和化疗，且毒性可控，目前12mg剂量组正在进行多中心II期临床研究[29]。
05小结目前黑色素瘤领域机遇和挑战并存，黑色素瘤免疫、靶向的治疗策略趋于优化，联合、序贯、免疫耐药后治疗策略日趋成熟，合并肝转移、脑转移以及高LDH、肿瘤负荷大的黑色素瘤患者仍然是治疗难点。对于我们来说，与时俱进地开展针对黏膜/肢端亚型黑色素瘤的临床研究尤为关键（包括新辅助、辅助、晚期临床研究）。期待未来能更好的改善患者预后，填补肢端/黏膜亚型黑色素瘤治疗规范的空白。
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