CTONG-TALK｜CTONG 1103——讲述新辅助靶向治疗的故事

CTONG 的重要研究成果

★ CTONG 1103（EMERGING）研究解读和研究亮点

★ 回顾肺癌新辅助现状及所面临挑战

★ 如何评估肺癌新辅助疗效？

CTONG（全称为中国胸部肿瘤研究协作组，Chinese Thoracic Oncology Group）自成立以来，已设计开展了一系列国内外均具深远影响的临床试验，数篇重磅学术文章相继在顶尖国际期刊发表，对中国乃至世界肺癌临床实践及后续研究起到了极大的指导和推动作用。其中，CTONG 1103研究在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以口头报告形式首次公布了研究结果，并于2019年6月正式在J Clin Oncol杂志发表，为ⅢA N2这类难治性患者提供了潜在的新的治疗策略。那么，为什么要发起这一研究呢？研究结果对这类患者的临床实践有何影响？未来如何进一步优化ⅢA N2患者的治疗？

2020年6月21日，【CTONG-TALK】第三期有幸请到CTONG 1103研究牵头人之一、广东省人民医院、广东省肺癌研究所副所长钟文昭教授，为我们分享CTONG 1103研究（EMERGING）背后的故事。当日直播间全程气氛爆燃，一席难求，线上观众超过两万，我们特此整理成文，以飨更多读者。

一、CTONG 1103研究解读和研究亮点

Ⅲ期肺癌异质性大，治疗较为复杂、挑战性高。对于这一类患者，如果单纯手术治疗，复发率较高，如何突破这一瓶颈？有学者提出了新辅助治疗的理念，即术前先使用药物治疗，既可以达到肿瘤降期的目的；也为体内药敏试验提供了平台，对术后辅助治疗以及复发转移后的治疗都有指导意义。

精准治疗在晚期肺癌中取得了巨大的成功，能否将这一治疗策略前移到Ⅲ期肺癌呢？早在2008年，吴一龙教授团队就开展了一项Ⅱ期非随机研究，筛选ⅢA N2期肺癌患者，根据基因状态分配治疗，EGFR突变的患者推荐新辅助EGFR TKI，野生型患者接受传统化疗。在这项研究开展过程中，积累了相关经验，在此基础上进一步优化，于2011年我们启动CTONG 1103研究。

研究主要终点为新辅助治疗的客观缓解率（ORR），厄洛替尼组和吉西他滨联合顺铂（GC）化疗组分别为54.1%和34.3%，从数值上来看，靶向治疗组ORR高于化疗组，但P值没有统计学意义（P=0.092）。我们认为可能的原因是：1. 这是一项Ⅱ期研究，共入组72例，样本量相对较小；2. 设定42天的靶向治疗相对较短，有可能导致厄洛替尼组的疗效没有达到最佳。手术情况分析显示，靶向治疗组R0切除率和淋巴结降期率在数值上均优于化疗组，但两组未达到统计学差异。无进展生存（PFS）分析发现，厄洛替尼组相比于化疗组表现出明显的优势，中位PFS分别为21.5和11.4个月，降低了61%的进展或死亡风险。目前总生存（OS）数据尚未成熟，从生存曲线中观察到厄洛替尼组有更优的趋势，我们期待进一步更新的OS随访结果。安全性分析显示，围术期手术并发症发生率上两组发生率相当，均未观察到围术期死亡。新辅助靶向治疗，并未增加手术难度，如肺门结构纤维化。围术期药物副作用和晚期患者治疗的不良反应类似。

这一研究结果证实，对于局部晚期EGFR突变型NSCLC，新辅助靶向治疗联合辅助靶向治疗，有望成为这类患者更好的治疗选择。期待今后的进一步探索性分析。CTONG1103研究结果在2018年ESMO大会报道后，2019年6月发表于J Clin Oncol杂志。

二、
齐心协力，克服困难，完成研究入组

早期肺癌临床研究开展起来难度较大，研究周期明显长于晚期肺癌。研究自2011年开始启动，2018年才完成入组，历经7年时间。研究的过程离不开各个单位的医生和研究护士。这一研究入组难度特别大，必须是潜在可切除ⅢA N2期患者，还需要患者自身同意，可以筛选的人群较窄，基本上每个月多中心才能入组1例患者。研究开展到2013年时，研究团队认为这一研究开展非常困难，但是考虑到这是唯一一个针对ⅢA N2患者开展的研究，我们期望为这类患者带来更好的诊疗。在这一愿景的驱动下，我们继续坚持，直到2018年才完成所有入组。研究得到了各个中心临床医生、研究护士、CRO公司的共同参与，整个研究质量非常高，患者随访数据完整。研究的开展离不开各个入组单位，钟教授也在直播中一一感谢研究的所有成员单位。

三、同类研究设计对比

将CTONG 1103研究同上海市胸科医院韩宝惠教授牵头的一项单臂Ⅱ期研究进行对比。在新辅助治疗时长上，韩教授的研究采用厄洛替尼新辅助治疗56天，时长选择上可能更佳；新辅助治疗ORR值二项研究相当，分别为42.1% vs 54.1%，均较晚期肺癌患者接受EGFR TKI治疗的ORR更低，其中的原因有待考量。此外，两项研究在术后辅助治疗的选择上也有所不同，韩教授的研究采用术后化疗，CTONG 1103研究采用厄洛替尼辅助治疗。因此，两项研究的PFS有很大差异，分别为11.3 vs 21.5个月，提示术后1年辅助靶向治疗可能会给这类患者带来更大的获益。

四、
回顾Ⅲ期肺癌新辅助治疗的现状及所面临挑战

Ⅲ期NSCLC占所有NSCLC患者25%左右，异质性大， 5年生存率只有13%~36%，非常不尽人意。由于Ⅲ期肺癌特殊的生物学行为，原发灶和转移灶可能存在差异，需要系统性全身治疗。但Ⅲ期肺癌确也是早期与晚期肺癌“轮回”枢纽。Ⅰ~Ⅱ期肺癌延迟治疗可以发展为Ⅲ期。诊断为Ⅲ期的肺癌，经过新辅助治疗后，有望逆转为Ⅰ~Ⅱ期肺癌，进而实现根治。Ⅲ期肺癌也是耗费医疗资源最多的肺癌类型，需要综合手术、内科、放疗等多学科治疗。Ⅲ期肺癌患者可进一步细分为ⅢA、ⅢB、ⅢC，ⅢB和ⅢC患者以放化疗为主，ⅢA则需要进行分层治疗，对于这类患者的处理，存在专科医生技术选择偏倚。

此外，Ⅲ期肺癌存在潜在可切除和不可切除界限，存在生物学上的定义和技术上的定义。随着免疫治疗和靶向治疗的发展，这一界限正在改变。总体而言，Ⅲ期肺癌的管理需要结合患者自身的生物学特征，经过多学科的讨论，进行个性化处理。

可喜的是，多项临床试验正在推动Ⅲ期肺癌治疗进步。多种治疗手段存在不同的组合模式，如何选择最佳的治疗模式，需要临床试验证据的支持。近年来，越来越多关于驱动基因阳性患者围术期靶向治疗的临床研究开展，包括CTONG 1103研究，以及在ALK阳性患者中开展的术前诱导的临床及转化性研究。在JTO杂志今年发布了Ⅲ期肺癌综合治疗共识中，提到新辅助靶向治疗虽然还不是标准，但对于EGFR突变的ⅢA N2患者，靶向治疗可以作为可选治疗策略。除了靶向治疗以外，近年来新辅助免疫治疗的研究也非常活跃。

鉴于早期肺癌研究周期较长，如何更好的评估药物的疗效？2014年，柳叶刀·肿瘤学杂志提出MPR（Major pathologic regression）概念，即术后标本中残余存活肿瘤细胞在肿瘤床中占比≤10%，目前已在多个新辅助研究中证实MPR和患者的OS/DFS等临床预后相关。目前，MPR作为临床研究的替代终点已初露曙光，但关于MPR评估还缺乏统一的标准。

总体而言，对于Ⅲ期NSCLC，需要基于亚型和分子分型，进行多学科综合治疗。ⅢB和ⅢC可以基于PACIFIC研究进行治疗。非N2型ⅢA以手术治疗和围术期治疗为主要。ⅢA N2型，可以根据驱动基因进行选择新辅助靶向治疗或新辅助化疗。

五、
Ⅲ期肺癌MDT多学科诊疗开展

广东省人民医院肺癌研究所目前已经开展针对Ⅲ期肺癌的多学科门诊（MDT）。多学科综合治疗有几个关键步骤：需要固定的时间和场所、多学科成员的参与、需要有一个首席专家根据大家的讨论意见最后制定决策、每次MDT开展后需要进行反馈，进而指导后续讨论继续开展。

本期【CTONG-TALK】，钟文昭教授主要分享了CTONG 1103研究开展的背景、主要结果以及对临床实践的指导价值，并以点及面，系统性回顾Ⅲ期肺癌新辅助治疗的现状及所面临挑战，并给出Ⅲ期肺癌MDT多学科诊疗的解决方案和建议。在现场答疑环节，钟文昭教授就观众提问进行一一解答，指出任何一项临床研究都不可能完美，我们需要在后续对其进行回顾和反思，进而更好的指导后续研究开展以及临床实践。

CTONG 1103研究作为世界上首个头对头比较新辅助靶向治疗的肺癌研究，带来的更多是围手术期靶向治疗的启发与思考。未来，在新辅助靶向治疗之路仍有很多问题等待解决，CTONG组织将继续努力。

转自：肿瘤资讯

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