融合型肺癌丨真实世界研究启发了NRG1融合在NSCLC治疗中的重要性！
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染色体重排引起的基因融合是癌症基因组畸变的常见特征之一。近些年，因肺癌中融合基因发现的越来越多，大家习惯性将这类肺癌称之为“融合基因变异型肺癌”，简称为“融合型肺癌”。在融合型肺癌中，这些融合基因的检测、验证和靶向治疗变得越来越重要！
"融合基因变异型肺癌（融合型肺癌），除了常见的ALK，ROS1，NTRK和RET融合以外，还有罕见的EGFR，BRAF，MET，FGFR及NRG1融合等。NRG1基因融合是一种新兴的致癌驱动因素，可作为药物治疗的靶标。
NRG1（NeuReGulin 1，神经调节蛋白1）是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，NRG1基因框内融合可导致NRG1融合蛋白在细胞表面的过度积累（激活并保留NRG1蛋白的EGF样结构域），它可与 ERBB3 （无激酶域）结合，ERBB3又可与ERBB2（有激酶域）形成异二聚体，进而激活下游信号通路（MAPK和mTOR），导致细胞增殖和分化，促进肿瘤的发生。此外，多项研究证明，携带NRG1基因融合的患者可能从泛ERBB抑制剂（阿法替尼）或 ERBB3单抗的治疗中获益。
▲ NRG1融合致癌机制：自分泌，旁分泌及邻分泌
▲ NRG1融合可靶向治疗药物
2021年1月28日，2020世界肺癌大会（WCLC）以线上虚拟的方式隆重召开，期间发表的一项真实世界可行性研究结果表明：在NSCLC患者中可检测到NRG1基因融合，应在较大规模的回顾性的真实世界研究中评估阿法替尼的使用及治疗效果。1
先前有案例报道，在携带有NRG1基因融合的实体瘤中（包括NSCLC），阿法替尼的治疗取得了持久的应答（从机制上说，阿法替尼是一款可以抑制由于NRG1基因融合导致ERBB2/3通路持续活化的靶向药）。2
在真实世界的研究中，研究者试图确定携带有NRG1基因融合阳性实体瘤的患者人数，以评估该试验的可行性，并探讨这些患者接受的治疗方案及如何检测NRG1融合。该计划是为了对NRG1基因融合的患者人群进行更大规模的，回顾性的，真实世界的研究。
研究者回顾性的从NRG1基因融合阳性实体瘤成人患者的病历中提取数据，这些患者先前接受了≥1种系统治疗，并随访了8周以上（2017年1月-2020年3月），根据患者是否接受阿法替尼（任何线）或仅接受其他全身系统性治疗进行分组。这次WCLC，研究者对NSCLC患者的亚组分析进行了报道，此外，一些NSCLC子研究将在后续IASLC-NACLC上发表。
研究结果表明：
① 鉴定出的107例NRG1基因融合实体瘤患者中，大多数患者（n=66）接受了阿法替尼的治疗，最多的是NSCLC（39%，26例），其次是胰腺癌（17％），胆管癌（11％），结直肠癌（11％），卵巢癌（6％），膀胱癌（6％），乳腺癌（5％），肾细胞癌（3％），甲状腺癌（2％）和其他癌症（2％）；
② 107例NRG1基因融合实体瘤患者中，NSCLC占46%（49例），其中26例接受了阿法替尼治疗（接受1线4例，2线17例，3线5例，4线1例），其他23例仅接受了其他全身系统性治疗（铂基化疗±免疫治疗±贝伐珠单抗）；
▲ NSCLC亚组患者的特征和治疗模式
③ NRG1基因融合的检测方法有：mRNA测序（21例，43%），DNA测序（14例，29%），未知检测（14例，29%），可见RNA测序是NRG1融合检测最常用的方法；
④ NRG1基因融合的检测最常见的是在一线治疗前进行检测（34例，69%）；
⑤ NRG1基因融合最常见的融合伴侣为CD74（12例，24.5%）和SCD4（9例，18%）；14例（29%）患者未确定融合伴侣。
这些数据支持了先前的发现，在可行性评估中，NRG1基因融合实体瘤中几乎有一半是NSCLC患者（49%，可能因为基数大），这一发现为开展一项规模更大的，回顾性的，基于图表的，真实世界的NRG1基因融合实体瘤研究提供了依据，以评估NRG1基因融合阳性肿瘤患者的治疗效果。下一步研究的重点是对NSCLC患者的治疗结果进行分析。
中国NSCLC中NRG1数据：2019年11月，JTO报道，中国肺腺癌患者中NRG1融合发生率为0.36%（6/1,681），该发生率与白种人的发生率相似 3。
目前，前瞻性的TAPUR（NCT02693535）和DRUP（NCT02925234）试验正在进行阿法替尼在NRG1基因融合阳性肿瘤中的研究。
融合伴侣：CD74 和 SCLA3A2 是最常见的上游融合伴侣，其他融合伴侣包括 SDC4、SLC3A2、TNC、MDK、ATP1B1、DIP2B、RBPMS、MRPL13、ROCK1、DPYSL2 和 PARP8
发生特点：NRG1融合在女性、不吸烟者和腺癌组织学中更常见，特别是粘液亚型
检测方法：主要是基于RNA层面的检测
靶向治疗：根据其激活机制，靶向HER2/HER3信号通路是一种可能的NRG1融合治疗策略。pan-ERBB inhibitor afatinib，anti-ERBB3 monoclonal antibody GSK2849330
1.Gajra A, Klink AJ, Kaufman J, et al. A real-world feasibility study of patients with solid tumors harboring NRG1 gene fusions: NSCLC subset analysis. Presented at: 2020 International Association for the Study of Lung Cancer; January 28-31, 2021; Virtual. Abstract P86.11.
2.Gay ND, Wang Y, Beadling C, et al. Durable response to afatinib in lung adenocarcinoma harboring NRG1 gene fusions. J Thorac Oncol. 2017;12(8):e107-e110.
3.Pan Y, Zhang Y, Ye T, et al. Detection of Novel NRG1, EGFR, and MET Fusions in Lung Adenocarcinomas in the Chinese Population. J Thorac Oncol 2019;14:2003-8.
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