肺癌丨精准医疗，RET阳性靶向治疗新突破

RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。

RET在肿瘤中的两个主要的活化机制

RET篇概要

检测方法

1. 多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合

靶向治疗

  首选治疗

2. LIBRETTO-001研究：Selpercatinib(LOXO-292)，经治患者ORR 64%，PFS16.5个月，脑转移颅内客观缓解率为91%；初治患者ORR 85%。

3. ARROW研究：普拉替尼(BLU-667)，经治ORR为61%， DoR尚未达到（＞15.2月）；初治ORR为73%，DoR为9个月。中国亚组报道与此类似，并获批。

  其他推荐（具有一定疗效，但毒性显著）

4. NCT01639508研究：卡博替尼，ORR 28%、PFS 5.5个月、DOR 7个月、OS 9.9个月。

5. LURET研究：凡德替尼，ORR 53%、DCR 90%、PFS 6.5个月、OS 13.5个月。

耐药机制

6. 出现溶剂前沿突变（RET G810R/S/C）

化疗、免疫治疗

7. 详见正文

检测方法

肺癌驱动基因检测方法有IHC、FISH、RT-PCR和NGS等，IHC（免疫组化）目前没有可靠的RET抗体，有较高的假阳性率和假阴性率；FISH（荧光原位杂交技术）是目前检测肺癌融合基因的标准方法，但RET融合阳性阈值尚无标准，而且不能区分不同类型的融合伴侣，同样有较高的假阳性率和假阴性率；RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）能检测已知的融合伴侣；NGS（下一代测序）检测敏感性高，能检测不同的融合伴侣，但测序难度大。

多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合。

靶向治疗

LIBRETTO-001研究

LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验，共在12个国家65个研究中心进行，纳入患者为年龄≥12周岁，且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者，RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行，检测结果不需要中心实验室进行确认，患者PS评分0~2分，且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者，在I期研究中，剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次；在队列扩展或II期临床研究中，接受推荐剂量160mg，每日两次的Loxo-292治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或死亡，每28天为一个治疗周期。疾病出现进展后，若研究者认为患者可继续从Loxo-292治疗中获益，允许继续接受该药物治疗。

本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存（PFS）、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

从2017年5月至2018年12月，连续纳入了总共105例至少接受过铂类化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者，这些患者在本试验的1期剂量递增部分（49例患者）以及本试验的1期剂量扩增或2期部分（56例患者）接受了治疗。此外，从2017年12月至2019年6月，还纳入了39例未接受过治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者。

患者基线特征

研究结果：1. 经治患者，独立审核委员会评估：客观缓解率为64%。不论患者是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或者多靶点激酶抑制剂治疗，均观察到缓解。中位随访12.1个月时，63%（42/67）的缓解仍持续。中位无进展生存期为16.5个月。共有5例患者（5%）失访或退出。

右图字解：图A，研究者评估靶病灶变化；图B，独立审核委员会评估的接受过铂类化疗患者的颅内靶病灶变化；图C，研究者评估的未接受过治疗患者靶病灶变化。

疗效瀑布图

研究者评估：客观缓解率为70%。中位随访14.8个月时，58%（42/73）的缓解仍持续，71%（52/73）的缓解患者仍在接受治疗（部分患者在发生RECIST进展之后继续接受治疗，因为仍有临床获益）。在接受过铂类化疗的全部患者和接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者亚组中，中位缓解持续时间相似。中位无进展生存期为18.4个月。

缓解持续时间

无进展生存时间

脑转移：在38例脑转移的患者中，有11例可测量，根据独立审核委员会的评估，颅内客观缓解率为91%（10/11），包括3例完全缓解（27%）、7例部分缓解（64%）和1例疾病稳定。中位CNS缓解持续时间为10.1个月（95% CI，6.7～NE）。

2. 初治患者，在39例未接受过治疗的患者中，根据独立审核委员会的评估，客观缓解率为85%（95% CI，70%～94%）；根据研究者的评估，客观缓解率为90%（95% CI，76%～97%）。

安全性（良好）：最常见的3级或4级不良事件包括高血压（14%）、丙氨酸转氨酶水平升高（13%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。本试验观察到6起5级不良事件（4%的患者），包括脓毒症（2例），以及心脏停搏、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭（各1例）。研究者认为这些事件与Selpercatinib无关。

接受selpercatinib治疗的144例RET融合阳性NSCLC患者发生的不良事件

另外，在接受Selpercatinib治疗的全部531例患者中，160例（30%）因与治疗相关的不良事件而需要降低剂量，12例（2%）因与治疗相关的不良事件而将selpercatinib停药，其中最常见的为丙氨酸转氨酶水平升高（2例）和药物过敏（2例）。

ARROW研究

ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼(Pralsetinib，BLU-667)在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

ARROW 1/2期临床试验中：

① 在先前接受过铂类化疗的87名RET融合NSCLC患者中，最常见的RET融合伴侣为 KIF5B（75%） 和 CCD6（17%）。总缓解率（ORR）为 57％，完全缓解率（CR）为 5.7％，部分缓解率（PR）为 52%，中位缓解持续时间（ DOR）未达到（>15.2月），80%有效患者的缓解时间超过6个月。

② 27名未接受过铂类化疗的初治RET融合NSCLC患者中，最常见的RET融合伴侣为 KIF5B（70%） 和 CCD6（11%）。总缓解率（ORR）为 70％，完全缓解率（CR）为 11％，部分缓解率（PR）为 59%，中位缓解持续时间（DOR）为9个月，58%有效患者的缓解时间超过6个月。

2020年ASCO大会更新研究数据：ORR高达65%，其中初诊患者的ORR更是高达73%，既往经含铂治疗患者的ORR也达到了61％。疾病控制率（DCR）达93%。

2020年WCLC年会报道了中国亚组数据：截至2020年5月22日，共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者纳入了全球ARROW研究，并接受起始剂量为400 mg（每日一次）的普拉替尼治疗。所有患者都接受了至少一种铂类化疗方案，约一半(49%)的患者曾接受过≥3种系统治疗方案。肿瘤缓解通过BICR按照RECIST 1.1进行评估。

在按照BICR判定的32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率(ORR) 为56%(95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例PR待确认。

疾病控制率（DCR）为97%，其中1例不可评估。18例确认缓解的患者中，至首次缓解的中位时间为1.9个月。 

截至数据截止日，有89%（16/18）的确认缓解患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月的DOR率为83%，并且无论RET融合基因型如何，均有缓解。

本次报告的结果显示，对于ARROW研究中既往接受过铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌中国患者，普拉替尼 (400mg每日一次) 的疗效和安全性与此前报道的全球患者的数据一致。

2021年3月23日，国家药监局已批准普拉替尼用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

卡博替尼（Cabozantinib，XL184）

卡博替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性并不强，并且毒性显著。NCT01639508[1]是一项卡博替尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，26位晚期RET融合NSCLC患者，全部是腺癌，中位年龄59岁，65%不吸烟，31%偶尔吸烟，50%接受过至少一次化疗，均未使用过RET抑制剂，38%有脑转移，KIF5B-RET类型占62%。

疗效：卡博替尼60mg每天一次，25位患者可供评估，总有效率28%，中位无进展生存期5.5月，中位缓解持续时间7月，中位总生存期9.9月。12名患者使用卡博替尼超过半年，其中4名超过一年，有效时间最长的一名已经超过3年。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后，4名MRI影像显示有缩小。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。

安全性：不良事件发生率高达96.2%，最常见3级治疗相关AE是无症状脂肪酶升高（15%）、丙氨酸氨基转移酶（8%）、天冬氨酸氨基转移酶（8%）、血小板减少（8%）和低磷血症（8%）。19名（73%）患者因3级治疗相关AE需药物减量。

凡德他尼（Vandetanib）

凡德他尼也是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性也不强，并且毒性显著。Ⅱ期LURET研究中[2]，19名RET融合阳性NSCLC患者接受凡德他尼（300mg qd），主要研究终点是独立评估的ORR。

左图：患者基线特征；

右图：疗效分析

研究达到主要终点，17名可评估患者中，ORR为53%，中位DOR为5.6个月，中位PFS 4.7个月。12个月OS率47%，中位OS 11.1个月。16名明确融合类型的患者中，10名为KIF5B-RET，6名为CCDC6-RET，ORR分别是20%和83%，中位PFS分别是2.9个月和8.3个月。12个月OS率分别是42%和67%。最常见3-4级AE为高血压（58%）、腹泻（11%）、皮疹（16%）、皮肤干燥（5%）和QT间期延长（11%）。21%因AE停药，84%需要治疗中断。严重AE发生率为11%。

2021年lung cancer公布了最终分析PFS和OS的更新数据[3]。19例患者的有效率为53% [90% CI 31-74])，达到主要研究终点。19例患者的中位PFS为6.5个月，中位OS为13.5个月，12个月的OS率为52.6%。按照RET融合形式进行亚组分析显示，KIF5B-RET融合患者PFS和OS分别为2.9个月及10.5个月；CCDC6-RET融合患者的PFS和OS为8.4个月和NR（95%CI 9.9-NR）。安全性与之前报道类似。

耐药机制

化疗、免疫治疗

参考文献

[1]Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30562-9. 

[2]Yoh K, Seto T, Satouchi M, et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30322-8. [3]Kiyotaka Yoh，Takashi Seto，Miyako Satouchi，et al.Final survival results for the LURET phase II study of vandetanib in previously treated patients with RET-rearranged advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,2021 Lung Cancer. 2021 May;155:40-45.https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.03.002

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