国内RET融合多中心真实世界研究如火如佘进行，RET抑制剂2020年下半年将迎首批

RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。

RET在肿瘤中的两个主要的活化机制

我们团队和广东省人民医院杨衿记吴一龙教授团队分别进行两项大型、多中心真实世界研究，对我国RET融合阳性肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、免疫治疗、化疗治疗、靶向治疗均进行了研究。

研究一：Clin Lung Cancer

研究二：J Hematol Oncol

临床病理特点RET阳性肺癌多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟实体亚型肺腺癌，肺鳞癌和大细胞可发生RET重排但罕见。检测方法

肺癌驱动基因检测方法有IHC、FISH、RT-PCR和NGS等，IHC（免疫组化）目前没有可靠的RET抗体，有较高的假阳性率和假阴性率；FISH（荧光原位杂交技术）是目前检测肺癌融合基因的标准方法，但RET融合阳性阈值尚无标准，而且不能区分不同类型的融合伴侣，同样有较高的假阳性率和假阴性率；RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）能检测已知的融合伴侣；NGS（下一代测序）检测敏感性高，能检测不同的融合伴侣，但测序难度大。多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合。

RET融合伙伴

已发现肺癌中的融合类型有KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、ANK3-RET、ERC1-RET、RYFY2-RET、CSGALNACT2-RET、RABEP1-RET、EPB41L2-RET、TBC1D32-RET、RELCH-RET、ALOX5-RET、ATR-RET、FRMD4A-RET、CUBN-RET、RASSF4-RET、MYO5C-RET、TRIM33-RET、CLIP1-RET、KIAA1468-RET、KIF13A-RET、TRIM24-RET、TSSK4-RET、SORBS1-RET、SIRT1-RET、PTPRK-RET、ADD3-AS1-RET、PRKG1-RET、IL2RA-RET、CCNYL2-RET、CCDC186-RET、ANKS1B-RET、TBC1D32-RET、SPECC1l-RET、PTCHD3-RET、GOLGA5-RET、GTDC1-RET、SHB-RET、CDC123-RET、TANC1-RET、LSM14A-RET、RELCH-RET等。

RET融合NSCLC患者分子特征

杨衿记吴一龙团队研究：纳入国内13个中心129例RET融合患者，主要是III-IV期NSCLC患者（110名）。其中99例KIF5B-RET、24例CCDC6-RET，6例为少见的融合伴侣（图 1A）。RET融合患者最常见的伴随突变为TP53、SETD2，未见同时携带常见的驱动突变（图 1B）。RET融合NSCLC患者的肿瘤突变负荷（TMB）的范围为1.4-25.9 muts/Mb（中位TMB5.8），ALK为1.4-27.4（中位TMB6.5），ROS1为1.4-21.6 muts/Mb（中位TMB4.3），TMB水平与ALK和ROS1融合没有显著差异；另外EGFR为1.4-77.8（中位TMB10.1），驱动基因阴性为1.4-175.7（中位TMB13.7）（图 1C）。25%的RET融合NSCLC患者为PD-L1高表达（≥50%），45%的患者为中等表达（1-49%），30%为阴性（图 1D）。

RET融合患者的分子特征

分子特征与预后

45位晚期患者具有完整的OS和治疗信息，中位OS为20.3个月（左图 A）。不同融合伴侣患者的OS无差异，KIF5B、非KIF5B分别是18.4 vs 20.3个月，p=0.576（左图B）。但是，当伴随TP53突变的患者OS缩短，伴随TP53、不伴随TP53分别是18.4 vs 24.8个月，p=0.045（左图C）；当伴随TP53功能缺失型突变OS更短，10.2 vs 24.8个月，p=0.004（左图 D）。

采集晚期NSCLC患者的外周血（n=19）和组织样本（n=22），评估T淋巴细胞谱系的多样性和克隆性。发现，外周血TCR的Shannon index（外周血T淋巴细胞多样性）和OS呈负相关。具有较低的B-Shannon指数或者较高的B-Clonality（肿瘤浸润T淋巴细胞寡克隆性）患者具有更长的OS（右图）。

化   疗

我们团队研究：研究纳入国内10个中心2011-2018年62例非小细胞肺癌（50例IIIB/IV）RET融合患者，其中41例为KIF5B-RET，15 例为CCDC6-RET，另外6例为其他少见融合伴侣。

培美曲塞化疗PFS可获益

一线化疗：培美曲塞为基础（22名）VS 其他化疗方案（18名），PFS分别为9.2 VS 5.2个月，P=0.007(图A)；

二线化疗：培美曲塞为基础（10名）VS 其他化疗方案（18名），PFS分别为4.9 VS 2.8个月，P=0.049(图B)。

不同融合伴侣疗效无差异

以培美曲塞为基础一线化疗的22例患者，其中KIF5B-RET（16名）、非KIF5B-RET（6名）， PFS分别为7.8 VS 11.2个月，P=0.847。二线化疗中KIF5B-RET（14名）、KIF5B-RET（14名）， PFS分别为3.4 VS 4.9个月，P=0.344。

培美曲塞化疗OS可获益

在接受治疗的40名IIIB/IV期RET融合患者中，38名有完整的随访数据，中位OS为26.4个月(图A)。22例KIF5B-RET患者和16例非KIF5B-RET重排患者之间的生存期差异无统计学意义(26.0 VS26.4个月，P=0.505)。

在曾接受过培美曲塞为基础的化疗，OS有明显改善趋势(35.2VS22.6月；P=0.052；HR，0.392)；而从未接受过培美曲塞为基础的化疗(10VS35.2月；P.052；HR，0.392)（图B）。

免疫治疗

杨衿记吴一龙团队研究：在10位接受ICIs治疗可评价疗效的患者中，DCR为60%，ORR为20%。考虑患者的PD-L1表达情况，PD-L1表达阳性的患者的客观缓解率为33%。有三位患者获得了持久的PFS，分别为6.3、10.4和11.5个月。其中两位的PD-L1高表达，1位缺乏IHC检测样本。【45例患者接受了非选择性RET抑制剂(n=19)、ICIS(n=11)和化疗(n=29)治疗。三个治疗组的PFS没有显著差异，mPFS分别是3.8、2.5、5个月】

靶向治疗

我们团队研究：其中10名RET重排患者接受了cabozantinib（对于RET的选择性并不强，并且毒性反应非常明显）治疗。ORR为30%、DCR为70%，PFS为3.07个月。5例KIF5B-RET患者和5例非KIF5B-RET融合患者的PFS差异有统计学意义（1.7个月 VS 5.8个月；P.002）。

靶向治疗—黑马

Loxo Oncology公司的高选择性RET抑制剂——LOXO-292【融合（包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型）和以及RETV804L/M和M918T耐药突变敏感】。2017年初进入I期试验，采用了I/II期剂量爬坡并在多个瘤种队列的方法，开始探索在包括RET融合初治和经治的NSCLC，RET突变初治和经治甲状腺髓样癌和其他RET变异的瘤种，安全和有效性。

LOXO-292是一种高度选择性的口服RET抑制剂，也就是说这个药物非常“专一”地抑制RET基因，不会“错杀”且毒副作用小。

2018年，在ASCO上发布试验了I期试验结果。在RET突变总人群ORR45%，其中NSCLC人群ORR77%，MTC人群ORR 45%。在任何类型的RET融合瘤种中，融合配体无论是否为KIF5B，LOXO-292的ORR均能达到77%。安全性方面，没有出现4级不良反应，3级不良反应发生率也较低。基于LOXO-292在I/II期 LIBRETTO-001的试验结果，于2018年9月获得美国FDA突破性疗法认定，用于经治的携带RET基因变异的NSCLC和MTC患者。

LOXO-292

长三角肺癌协作组RET融合LOXO-292病友入组交流群

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

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