肺癌丨纳武利尤单抗(O药)系列研究汇总

纳武利尤单抗是一种可与PD－1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了纳武利尤单抗在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-1抗体—纳武利尤单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

新辅助治疗

1. CheckMate-159：O药，MPR率为45%，18个月的无复发生存率为73%

2. NEOSTAR：Ⅱ期，O药+Y药 vs O药，MPR率分别为33% vs 17%

3. NADIM：Ⅱ期，O药+化疗，pCR率为63%，2年OS率高达90%

4. Checkmate-816研究：III期，O药+化疗 vs 化疗，pCR为24% vs 2.2%

一线治疗

单药探索

4. CheckMate-012：Ⅰ期，O药 vs 化疗，生存获益

5. CheckMate-026：Ⅲ期，O药 vs 化疗， OS失利、错失一线

联合治疗探索

6. CheckMate-012：Ⅰ期，O药+Y药，治疗获益

7. CheckMate-227：Ⅲ期，O药+Y药，生存获益

8. CheckMate-9LA：O+Y+2周期化疗(设计优化)，生存获益

二线治疗(不论PD-L1表达)

9. CheckMate 017(鳞癌)：O药 vs 多西他赛，生存获益

10. CheckMate-057(非鳞癌)：O药 vs 多西他赛，生存获益

11.CheckMate-078(中国数据)：O药 vs 多西他赛，生存获益

12.CheckMate-870(中国数据)：进一步评估EGFR阳性、HBV感染人群

小细胞肺癌（已退市）

维持治疗

13.CheckMate-451：一线化疗后免疫维持，OS无差异

二线治疗

14.CheckMate-331：O药VS化疗，OS无差异

三线治疗

15.CheckMate-032：小样本，证据有限

非小细胞肺癌

新辅助治疗

CheckMate-159

为了确定PD-1抑制剂对早期NSCLC的疗效，研究者开展了一项利用术前时机（window-of-opportunity）的新辅助治疗先导性试验，在这项试验中[1]，21例未经治疗的可切除NSCLC患者（Ⅰ-ⅢA期；81%为Ⅱ期或ⅢA期）接受了抗PD-1检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）治疗（每2周1次，术前给药2剂量）；在第4周，21个肿瘤中的20个被完全切除。

结果如下：

• 在45%的患者中，发现有明显病理缓解（MPR）。

• 在PD-L1（程序性死亡配体-1）阳性和PD-L1阴性肿瘤中均观察到了MPR，并且MPR与大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润相关。

• 在12例患者中，通过全外显子组测序发现的较高治疗前肿瘤突变负荷与MPR相关。

• 在9例患者中，8例患者肿瘤和血液中的T细胞克隆数量增加。

• 候选突变相关的新抗原可以根据治疗前肿瘤中的体细胞变异进行计算预测，并且与突变负荷成正比。

• 在治疗后2～4周，在外周血中，来自原发肿瘤，对纳武利尤单抗有应答的突变相关的新抗原特异性T细胞克隆增加，这提示纳武利尤单抗能够诱导新的全身肿瘤特异性反应。

• 未出现切除手术推迟；根据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版标准，10%的患者部分缓解，40%的患者病理分期降低。

• 18个月时，无复发生存率为73%；1年时，80%的患者存活且无复发。

NEOSTAR

NEOSTAR[15]是一项Ⅱ期研究，评估了新辅助纳武利尤单抗（N）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NI）治疗 NSCLC。包括44例可手术NSCLC患者，新辅助药物nivolumab或nivolumab + ipilimumab。并采用主要病理反应（MPR）作为主要终点。每个治疗组的MPR率均对照新辅助化疗的历史对照进行了测试。

研究结果显示：纳武利尤（nivolumab）单抗+伊匹单抗（ipilimumab）双免疫联合在新辅助治疗在可切除NSCLC患者中疗效优于纳武利尤单抗单药治疗。患者术前接受3个周期的新辅助治疗，治疗后第3~6周内进行手术。结果显示MPR率为单药组22％（5/23）vs 联合组38％（8/21），pCR（单药组9% vs联合组29%）。影像学评价单药组ORR为22%，联合组为19%，且ORR与MPR呈正相关（P<0.001）。亚组分析显示，PD-L1表达越高，患者影像、病理缓解获益越大。此外，双免疫联合可以增加肿瘤浸润淋巴细胞，增强术中组织T细胞浸润、多样性和反应性相关功能。未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加。

图1

图1：研究流程；图2：患者基线特征；图3：在试验中，意向性治疗（ITT, intention-to-treat）和已切除患者对新辅助药nivolumab和nivolumab + ipilimumab的病理和影像学反应。；图4：接受新辅助药物纳武单抗和纳武单抗+伊匹单抗治疗的患者的生存结局。

NADIM

Checkmate-816研究

Checkmate-816研究[7]：是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。研究入组人群为IB-IIIA期【新辅助入组IIIA期毋庸置疑，不过IB-II期患者目前新辅助还不是常规治疗，只能说出于进一步提高疗效的考量】、PS评分0-1的可切除非小细胞肺癌患者【入组为可切除的受试者，而不是无法手术的受试者】，排除了EGFR/ALK突变阳性人群。共358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是病理完全缓解（pCR，在原发性肿瘤（肺）和取样淋巴结中残留的活性肿瘤细胞比例均为0%）和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR，在原发性肿瘤（肺）和取样淋巴结中残留的活性肿瘤细胞比例均≤10%），以及至死亡或远处转移的时间。分层因素有疾病分期（IB–II vs. IIIA）、PD-L1表达（≥ 1% vs. < 1%）、及性别。

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研究结果：1. 数据截止2020年9月16日，最小随访时间为7.6个月。纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组分别有94%和85%的患者完成了3个周期的新辅助治疗；分别有83%和75%的患者最后接受了手术，在接受手术的患者中，实现R0切除的患者比例分别为83%和78%；两组中分别有21%和18%的患者延迟手术。2. ITT人群术前接受“纳武利尤单抗+化疗”和“单用化疗”的完全病例缓解比例（pCR）分别为24% vs 2.2%；在手术患者人群，pCR率分别为30.5%vs 3.2%。研究的另一主要终点EFS尚不成熟，后续将继续随访。亚组分析结果显示，无论患者性别、肿瘤组织学类型、疾病分期、或PD-L1表达水平，免疫联合化疗组的pCR均显著优于化疗对照组。术前评估的影像学降期率也提示，免疫治疗组也显著更优（31% vs. 24%）。

3. 在关键次要终点主要病理缓解（MPR，定义为手术标本病理学评估肿瘤残留细胞≤10%）方面，ITT人群纳武利尤单抗联合化疗组MPR率为36.9%，对比化疗组8.9%；在手术患者人群中，免疫联合化疗组的MPR为46.8%，对比化疗组12.7%。

4. 此次大会公布的结果还包括了ctDNA清除率与完全病例缓解相关性的初步探索结果。纳武利尤单抗联合化疗组观察到更高的ctDNA清除率（56% vs. 34%）；而且ctDNA清除也提示更高的pCR率，在ctDNA清除组，免疫对比化疗组的pCR率分别为46% vs. 13%，而未达到ctDNA清除的比例分别为0% vs. 3%。

安全性：两个治疗组的不良事件发生率相似。纳武利尤单抗联合化疗组安全性良好，未观察到新的安全性事件。3-4级治疗相关不良事件的发生率免疫治疗组对比化疗组分别为34%和37%。

一线治疗-单药探索

CheckMate-012

Checkmate-012是一项Ⅰ期、多队列研究，提示Nivolumab单抗作为晚期NSCLC的一线治疗结果令人鼓舞[2]。然而，随后启动的Ⅲ期随机对照临床研究CheckMate-026并没有取得预期的成功。

CheckMate-026

CheckMate-026[3]是一项开放标签、随机分组Ⅲ期研究，主要考察一线使用Nivolumab与研究者选择的化疗方案在晚期NSCLC患者中的疗效差异。入组的541例患者之前未接受过全身性治疗，而且经检测为PD-L1表达阳性（PD-L1≥1%）。受试组接受静脉注射Nivolumab 3mg/kg（每2周1次），对照组给予研究者选择的化疗方案，给药一直持续到疾病进展、出现不可接受毒性事件或完成6个给药周期。研究的主要终点是PD-L1表达≥5%的患者的PFS。数据显示，在PD-L1表达≥5的患者中，Nivolumab和含铂标准化疗组合的中位PFS分别为4.2个月vs 5.9个月（HR=1.15，95% CI：0.91~1.45）。奇怪的是，即使PD-L1表达≥50%的患者，Nivolumab治疗组与化疗组PFS仍然没有差别。在PD-L1≥5%的人群中，Nivolumab治疗组与化疗组ORR分别为26%、33.5%，无统计学差异。对于PD-L1表达≥50%的患者，两组的ORR分别为34%、39%，仍然没有统计学差异。OS为14.4个月vs 13.2个月（HR=1.02，95% CI：0.80~1.30）。化疗患者疾病进展后有60%转为交叉使用Nivolumab进行后续治疗。Nivolumab的安全性与既往研究一致。CheckMate-026表明，Nivolumab一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS、OS方面并未取得优势。

在后续探索性标志物分析发现，CheckMate-026研究在肿瘤突变负荷较高的患者中，Nivolumab组和化疗组患者的ORR分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR=0.62，95%CI：0.38~1.00）。中位OS相似，不受肿瘤突变负荷的影响［7］。从这个回顾性的TMB亚组分析可以看到，对突变负荷高的那部分患者，Nivolumab一线治疗PFS可能优于标准化疗，当然这需要前瞻性的临床研究进一步证实。

一线治疗-联合治疗探索

CheckMate-012

CheckMate012[4]这项Ⅰ期多队列研究旨在评估nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究结果显示，nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益，包括PD-L1+肿瘤患者的高反应率以及深度和持续反应的可能性，且安全性较好、耐受性佳。CheckMate012研究是第一个证实免疫治疗组合改善NSCLC一线治疗获益的证据。

CheckMate-227

之前对未接受过化疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了一项1期试验，试验中纳武利尤单抗联合伊匹单抗一线免疫治疗被证实具有临床疗效和可耐受的毒性（CheckMate 012; Lancet Oncol 2017; 18:31）。此外，在对接受免疫治疗的NSCLC患者进行的一项回顾性研究中，肿瘤突变负荷较高（TMB）与应答改善相关（NEJM JW Oncol Hematol Mar 2018和J Clin Oncol 2018;36:633）。在此基础上进行了CheckMate 227研究。

CheckMate-227研究：本研究是针对驱动基因阴性晚期NSCLC（鳞癌、非鳞癌）的开放、随机、Ⅲ期临床试验，旨在探索免疫单药治疗、含铂化疗，以及双免疫联合作为晚期NSCLC一线治疗方案的疗效和安全性，以及生物标志物对疗效的影响。

该研究分为2个部分：

第1部分：1a部分比较免疫单药、双免联合、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1≥1%患者的疗效；1b部分比较双免联合、免疫联合化疗、含铂化疗（1：1：1的3队列研究）在PD-L1＜1%患者的疗效；

第2部分：不考虑PD-L1表达状态，比较免疫联合化疗与单纯化疗疗效。

第1部分主要研究终点有两个：

1）PD-L1阳性病人：双免疫治疗对比化疗的总生存（在1a部分评估）。

2）高TMB病人（TMB > 10个突变/Mb，无论PD-L1表达状况如何）：双免疫治疗对比化疗的无进展生存（在1a和1b部分评估）。

2019年《NEJM》[5]公布29.3个月的随访结果：

在PD-L1表达水平≥1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.1个月（95% CI，15.0～20.1）和14.9个月（95% CI，12.7～16.7）（P=0.007），2年总生存率分别为40.0%和32.8%。纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位缓解持续时间分别为23.2个月和6.2个月。

在PD-L1表达水平＜1%的患者中，也观察到了总生存期获益[PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合治疗对PD-L1表达水平的依赖性降低，但其精确机制尚未明确]，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.2个月（95% CI，12.8～22.0）和12.2个月（95% CI，9.2～14.3）。

在本试验的全部患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组的中位总生存期分别为17.1个月（95% CI，15.2～19.9）和13.9个月（95% CI，12.2～15.1）。在总体人群中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和化疗组中发生3级或4级治疗相关性不良事件的患者百分比分别为32.8%和36.0%。

2020ASCO年会公布了43.1个月的随访结果

1）对于PD-L1≥1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.1月：14.9月，（HR：0.79；95%CI，0.67-0.93），降低了21%的死亡风险。PFS为5.1：5.6月，（HR：0.81；95%CI，0.69-0.96），ORR为36.4%：30.2%。

2）对于PD-L1＜1%，O+Y双免对比标准化疗，OS 为17.2月：12.2月，（HR：0.64；95%CI，0.51-0.81），降低了36%的死亡风险。PFS为5.1:4.7月，（HR：0.75；95%CI，0.59-0.95），ORR为27.3%：23.1%。安全性上，无论整体AE发生率（77%：82%），还是3-4级AE发生率（33%：36%），都与化疗相近。值得注意的是，在PD-L1＞1%的患者中，双免疫联合组在6个月时疾病获得缓解（CR/PR）的患者，其1年、2年和3年的OS率都要优于化疗组，其中3年的OS率获益更加明显（高达70%）。提示随着时间的延长，双免疫联合治疗与化疗相比带来的生存获益更加明显。
基于CheckMate-227 研究的Ia部分数据，5月15号，美国FDA正式批准了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫组合治疗驱动基因阴性的PD-L1＞1%的晚期非小细胞肺癌，这是FDA目前批准的首个且唯一一个双免疫治疗NSCLC药物组合。

2019ESMO IMMUNO-ONCOLOGY年会公布了Part2结果：

主要终点：一线纳武利尤单抗+化疗相较于单独化疗在非鳞癌患者中OS无统计学差异（中位OS：18.83个月 vs 15.57个月，HR=0.86[95%CI：0.69～1.08]）。

在鳞癌人群描述性分析显示有明显延长，并在数值上优于目前一线免疫治疗方案，鳞癌分层有更好的生存趋势（中位OS：18.3个月 vs 11.9个月，HR=0.69[95%CI：0.50～0.97]；KEYNOTE-407研究中位OS：15.9个月 vs 11.3个月，HR=0.64[95%CI：0.49～0.85]）。

2020ESMO大会上， CheckMate 227研究公布亚洲亚组研究数据。

研究结果：分别有121例、124例亚洲患者被随机至双免疫联合治疗组和化疗组。数据截止2019年7月2日，OS的最小随访时间为29.7个月。在PD-L1≥1%的人群中（两组均为81例患者），双免联合方案降低了24%的疾病死亡风险，两组的中位OS分别为未达到和24.8个月（HR=0.76）。两组中位PFS分别为11.0和6.7个月（HR=0.64）；ORR分别为54%和37%；中位DOR分别为26.1和6.9个月。在所有随机患者中（PD-L1≥1%和＜1%），同样观察到双免联合治疗组在疗效上的改善：中位OS分别为未达到和22.9个月（HR=0.68）；中位PFS分别为8.5和5.6个月（HR=0.66）；ORR分别为57%和41%；中位DOR分别为24.5和5.6个月。

安全性：双免疫联合治疗和化疗组分别观察到40%和36%的患者发生3-4级治疗相关不良事件，两组中任何等级治疗相关不良事件（TRAE）导致停药率分别22％和13％。与全球数据一致，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比化疗能够改善亚洲患者的疗效，同时在安全性也相似。

CheckMate-9LA

CheckMate-9LA研究[6]：是一项国际、多中心、随机III期临床研究，为了弥补免疫起效慢、假性进展等不足，探讨双免疫联合疗法加上有限周期的化疗能否为患者带来快速的疾病控制[CheckMate-227研究治疗初期，无论是双免治疗组还是化疗组，均观察到生存曲线出现交叉的情况，意味着有部分患者无法获益]。研究纳入组织病理学确认的IV期非小细胞肺癌患者，PS评分为0~1分，无症状中枢神经系统转移或症状稳定的脑患者允许入组，患者不携带驱动基因突变。符合入组标准的患者，按照1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合Ipilimumab并进一步联合两周期化疗(联合治疗组)或单独化疗(单纯化疗组)。研究基于组织病理类型、性别、PD-L1表达水平(以1%作为截断值)进行分层。符合入组标准的患者接受纳武利尤单抗 (360 mg，每三周一次)联合Ipilimumab (1mg/kg，每6周一次)联合两周期化疗或单纯化疗。化疗方案为卡铂(AUC=6)或顺铂(75 mg/mg2)、培美曲赛(腺癌，500 mg/mg2)或紫杉醇(鳞癌：200 mg/mg2)，接受培美曲塞治疗的患者，允许进行培美曲塞维持治疗。本研究不允许交叉。前12个月每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。

本研究的主要终点为OS，续贯次要终点为PFS、ORR，其他次要终点包括基于TMB分析的疗效参数。

从2017年8月至2019年1月，共计1150例患者接受筛选，最终719例患者接受随机化。联合免疫治疗组及单纯化疗组分别入组361例和358例患者，两组分别有99%和97%的患者接受随机化后接受了至少一次治疗。

研究入组流程

两组基线特征

研究结果：1）OS：首次数据分析时，两组分别有43%和54%的患者出现死亡事件。中位OS分别为14.1个月和10.7个月，HR=0.69。经过额外4.6个月，即全组中位13.2个月的随访后，数据于2020年3月锁库，此时，联合免疫治疗组和单纯化疗组分别有53%和68%的患者出现死亡事件。更新后，两组的中位OS分别为15.6个月和10.9个月，HR=0.66，12个月OS率分别为63%和47%。

左图：首次及更新后OS

右图：ORR

2）PFS及ORR：首次分析时，两组分别有64%和70%的患者出现PFS事件，中位PFS分别为6.8个月和5.0个月，HR=0.70。两组ORR分别为37.7%和25.1%。更新后的数据，两组分别有69%和74%的患者出现PFS事件，中位PFS分别为6.7个月和5.0个月，HR=0.68，ORR与之前报道的数据相似，独立评审委员会评估的数据和研究者评估的数据相似。

3）在多数预设的亚组中均观察到联合免疫治疗组的获益，且这一获益与PD-L1表达水平及组织病理类型无关（左图）。PD-L1＜1%的患者，两组中位OS分别为16.8个月和9.8个月，HR=0.62,；PD-L1≥1%的患者，两组的中位OS分别为15.8个月和10.9个月，HR=0.64,；非鳞癌患者，两组中位OS分别为17.0个月和11.9个月，HR=0.69；鳞癌患者两组中位OS分别为14.5个月和9.1个月，HR=0.62(右图)。

亚组分析数据

不同PD-L1表达水平及组织病理亚型OS

安全性：两组3-4度治疗相关不良反应发生率分别为47%和38%。最常见的分别为中性粒细胞下降(7% vs. 9%)，贫血(6% vs. 14%)，腹泻(4% vs. 1%)，脂肪酶升高(6% vs. 1%)，乏力(1% vs. 2%)。治疗相关的严重不良反应发生率分别为30%和18%，并导致了19%和7%的患者治疗终止，两组均有2%的患者因治疗相关的不良反应导致死亡事件出现。

二线治疗

CheckMate-017

CheckMate 017研究[7]是一项针对一线化疗失败后的转移性肺鳞癌的3期临床试验。272例肺鳞癌患者按1:1随机分为接受标准的多西他赛二线化疗（137例）或PD-1抑制剂纳武利尤（135例）。多西他赛为75mg/m2，3周为一疗程；纳武利尤为3mg/kg，每两周为一周期直至疾病进展或出现不能耐受的毒副作用。主要研究终点为OS。

结果显示：多西他赛化疗组的中位生存时间为6个月，而纳武利尤组的中位总生存时间达到9.2个月（P＜0.001）；1年生存率为42%，和24%；PFS为3.5个和2.8个月（P＜0.001）。在肺鳞癌，纳武利尤的疗效与PD-L1的表达没有相关性。安全性方面，Nivolumab 组治疗相关的不良事件（58％ vs．86％）及严重不良事件发生率（7％ vs．24％）均低于多西紫杉醇组。

这是第一个在肺鳞癌的Check Point抑制剂的3期临床研究。因此：FDA批准纳武利尤二线治疗晚期鳞状NSCLC。

CheckMate-057

CheckMate 057研究[8]是一项旨在评价一线化疗失败后的肺转移性腺癌的3期临床试验。582例非鳞癌患者被随机分为接受标准的多西他赛二线化疗或PD-1抑制剂纳武利尤（药物剂量及用药方案同CheckMate017）。

结果：纳武利尤组、多西他赛化疗组中位OS分别是12.2个月、9.4个月，达到主要临床研究终点。1年生存率分别为51%、39%，PFS分别为2.3个月、4.2个月（P=0.3932，PFS免疫单药未优于化疗组）。在非鳞癌，纳武利尤的疗效与PD-L1的表达有相关性，PD-L1>1%阳性者，其疗效优于没有表达者。

这是第一项在非鳞癌的Check Point抑制剂的3期临床研究，同时也是第一项显示PD-L1高表达与疗效相关的3期临床试验。2015年10月，美国FDA扩大纳武利尤治疗NSCLC适应症，批准其二线用于晚期非鳞NSCLC。

2019WCLC年会公布的CheckMate 017/057 5年随访：总生存率达13.4%。Nivolumab VS 多西他赛的5年OS率：CheckMate  017-鳞癌：12.3% vs 3.6%；CheckMate  057-非鳞癌：14.0% vs 2.1%。

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CheckMate-078（中国人群）

CheckMate 078是一项多中心、随机III期研究，比较了纳武利尤单抗与多西他赛在含铂双药化疗治疗后出现疾病进展的IIIb/IV期EGFR和ALK阴性的NSCLC患者中的疗效与安全性。2018AACR年会[9]，公布了相关数据。

2018CSCO年会[10]肺癌免疫治疗专场上，陆舜教授首次公布了中国患者亚组的数据分析结果，nivolumab在中国患者中的疗效与安全性表现与CheckMate 078总体研究及全球研究CheckMate 017及057表现一致。研究中最短随访8.8个月，nivolumab组中位总生存期为11.9个月，多西他赛组为9个月，nivolumab较多西他赛显著延长患者生存，死亡风险降低36%( HR= 0.64 [95% CI: 0.50, 0.83]; P = 0.0004)。此生存获益在包括按肿瘤组织学和PD-L1表达分析的各亚组间表现一致。两组的客观缓解率分别为17%（nivolumab）和3%（多西他赛组）；nivolumab组尚未达到中位持续缓解时间(95% CI: 9.9,未达到)，多西他赛组中位持续缓解时间为4.6个月(95% CI: 3.6, 7.1)。与多西他赛相比，nivolumab显著降低疾病进展风险30%（HR = 0.70 [95% CI: 0.56, 0.87]; P = 0.0015）。治疗相关的3-4级副反应事件在nivolumab组及多西他赛组分别为11%及52%。基于这项研究的结果，中国药品监督管理局于2018年6月15日批准了纳武利尤单抗应用于晚期NSCLC的二线治疗并上市。

2020CSCO年会公布三年随访数据，最短随访时间为37.3个月时，纳武利尤单抗组3年OS率为19%，高于多西他赛组的12%。这一结果与基于全球人群数据的CheckMate 017/057研究汇总分析结果保持一致，3年的OS率，两组分别为17%和8%。另外，两组的中位OS分别为11.9个月和9.5个月，纳武利尤单抗降低死亡风险达25%（HR=0.75, 95%CI 0.61～0.93），与全球人群汇总分析结果保持一致（中位OS：11.1 vs 8.1个月，HR=0.68）。此外，亚洲分析结果显示，无论患者PD-L1表达阳性还是阴性，无论鳞癌还是非鳞癌，纳武利尤单抗相较多西他赛均能够为患者带来确切的OS获益。

CheckMate-870

小细胞肺癌肺癌丨纳武利尤单抗(O药)，帕博利珠单抗(K药)退出小细胞肺癌美国市场

维持治疗

Checkmate-451

CheckMate-451研究[11]是一项全球、双盲、3期临床研究，旨在探讨纳武利尤单抗 +伊匹单抗用于一线化疗进展后ES-SCLC患者的维持治疗是否会改善OS。

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研究结果显示：三组的OS没有显著差异（9.2个月 vs 10.4个月 vs 9.6个月），1年OS率也相似（41% vs44% vs 40%）。各等级治疗相关不良事件的发生率为：联合治疗组为86%（52%），纳武利尤单抗组为61%（12%），安慰剂组为50%（8%）。

二线治疗

Checkmate-331

CheckMate-331是一项开放、随机的III期临床，主要针对一线铂类化疗后复发的小细胞肺癌（SCLC）患者，使用Nivolumab与标准化疗方案的对比试验。

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在这项纳入569例患者的大型研究中，56%的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点—OS在两组之间仍然是一个阴性的结果(7.5 vs. 8.4个月, HR=0.86)，PFS在Nivolumab组在数值上甚至更差(1.4 vs. 3.8 个月; HR=1.41)，ORR在两组之间相似(13.7% vs. 16.5%)，但反应持续时间在ICIs组更优(8.3 vs. 4.5 个月)。亚组分析显示，铂类药物耐药复发的患者有OS获益的趋势(7.0 vs. 5.7 个月, HR=0.71, 95% CI: 0.59-0.95)，无肝转移的患者同样有获益的趋势(11.2vs. 10.5 个月, HR=0.75, 95% CI: 0.59-0.95)。

三线治疗

CheckMate-032

Checkmate-032研究[2]

CheckMate 032 研究的SCLC队列旨在评估纳武利尤单抗±伊匹单抗用于复发性SCLC的疗效和安全性。晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后，无论PD-L1表达水平，均可以入组。患者随机分配接受N 单药（3mg/kg，Q2w）或N＋I联合方案（N 1mg/kg+I 3mg/kg 或N 3mg/kg+I1mg/kg，Q3w，4周期后，N 3mg/kg，Q2w维持）。主要研究结果为独立评审委员会评估的ORR和DOR。

2016年报道显示[12]，纳武利尤单抗单药治疗的ORR为10%，mPFS为1.4个月，联合伊匹木单抗治疗后可以将ORR提高至19-23%。后续随机队列[13]显示单药和联合方案治疗的ORR分别为12%和21%。2018年报道[14]109名（非随机队列59例，随机队列50例）接受三线及以上的纳武利尤单抗单药治疗患者的疗效，ORR为11.9%，mDOR为17.9个月，在取得客观缓解的患者中，DOR超过12个月的患者占61.5%[提示免疫治疗一旦有效其长久获益率显著]。基于这一数据，2018年8月FDA批准纳武利尤单抗晚期SCLC三线治疗。

参考文献

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[11]LBA1_PR -Nivolumab (nivo) plus ipilimumab (ipi), nivo, or placebo (pbo) as maintenancetherapy in patients (pts) with extensive disease small cell lung cancer(ED-SCLC) after first-line (1L) platinum-based chemotherapy (chemo): Resultsfrom the double-blind, randomized phase III CheckMate 451 study

[12]Antonia SJ,López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and Nivolumab plusIpilimumab in recurrent small⁃cell lungcancer (CheckMate 032))A multicentre, open⁃label,phase 1/2 trial [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(7):883-895.

[13]Hellmann MD,Ott PA, Zugazagoitia J, et al. Nivolumab (nivo) ± ipilimumab (ipi) in advancedsmall cell lung cancer (SCLC): first report of a randomized expansion cohortfrom CheckMate 032. J Clin Oncol. 2017;35(15_suppl):8503.

[14]Ready N,FaragoA F, de Braud F, et al. Third-line nivolumab monotherapy in recurrentSCLC:CheckMate 032[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 14(2): 237-244.

[15]Cascone T, William WN Jr, Weissferdt A, et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat Med. 2021 Feb 18. doi: 10.1038/s41591-020-01224-2. 

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整理者

林彩侠

e药安全创始人 主编