前沿 | 不治疗只能活到30岁？这个罕见病迎来新希望！
【摘要】罕见病这三个字，其实于普通老百姓来说也许是一生都未必能够接触到的领域，但是它却真实的存在着，并威胁着一部分人的生存！罕见病由于很罕见，因此科学领域对于这类疾病不会像大众疾病一样认知成熟。很多罕见病因为发病着实地稀少，所以研究也不深入，治疗更是举步维艰，即使已有确切的治疗方式，也可能存在诸多的局限性。但是今天，有一种罕见病迎来了它治疗的新曙光。
1984年，有一名15岁男性患者，在出生后一个月时, 骶尾部发现有长约2cm线状黄色皮疹。三个月时左腕部又发现有黄豆大黄色半球状丘疹。一岁时在臀部两侧也出现类似皮疹,对称分布,逐渐增多变大并融成结节状和片状。三岁后又有类似皮疹和结节相继累及膝、肘关节和指、趾关节及跟腱。
15岁那年就诊时回忆，在那之前的很多年患者都会有剧烈活动后心悸气短的表现（冠心病出场前奏来了）,并且多次查血浆胆固醇均高, 介于450~650mg/dl,最高达769mg/dl, 但甘油三酯水平正常。
患儿一级家属的血清脂类分析情况如下：
注：LDL胆固醇=总胆固醇-甘油三酯/5-HDL胆固醇
据资料记载，患儿母亲的曾祖母是患儿父亲祖父的同胞姐妹。（近亲结婚是这个病的诱因之一）。然而，患儿父母均无类似损害，其兄长当年18岁健在,也无类似病史。就诊以后诊断其为纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。
由于当时的医疗发展有限，并没有简单有效的方法。治疗时只是建议患者食用低胆固醇、高不饱和脂肪酸饮食，同时辅助消胆胺及烟酸等降脂药，但是胆固醇仅下降27%。患者血浆胆固醇依旧多年长期居高不下，所以很不幸的，当时这名患者也就只维持了几年的生命便英年早逝了。
这到底是什么病？
追溯这个疾病，其实也并没那么遥不可及。
首先，高脂血症是大家都熟知的。在高脂血症中有一类叫高胆固醇血症的家族性遗传疾病。家族性高胆固醇血症临床分为纯合子型与杂合子型，其中纯合子型家族性高胆固醇血症( HoFH) 是一种非常严重的罕见病，发病率约为 1/16万～1/100万，其临床表现比杂合子型（HeFH）严重很多。
该病的生化缺陷是外周组织细胞低密度脂蛋白（LDL) 受体的部分 (杂合子) 或完全 (纯合子) 缺乏。据报道，HoFH 患者在不采取任何治疗手段的情况下，通常会于 30 岁之前死于冠心病。
【Tips】
关于纯合子和杂合子的区别问题，我们要复习下高中生物学过的知识——孟德尔豌豆实验，现代遗传学之父孟德尔通过豌豆实验，发现了遗传规律、基因的分离规律及基因的自由组合规律。
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基因是这种罕见病的真相
作为一种基因突变疾病，HoFH患者2条同源基因均存在突变，几乎不产生具有正常结构和功能的受体，而HeFH患者则为1条同源基因存在突变，产生一半具有正常结构和功能的受体。
HoFH 的主要致病基因包括低密度脂蛋白受体 (LDLR) 、载脂蛋白 B(apoB) 、前蛋白转化酶枯草溶菌素9( PCSK9) 和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LDLR AP1) ，其中LDLR基因突变最为常见。
HoFH患者主要临床表现为血浆中低密度脂蛋白胆固醇水平极度增高（为正常人的6～8倍)[2]、角膜弓、皮肤肌腱黄色瘤、早发冠心病以及主动脉瓣疾病[3]。
主动脉瓣疾病主要由于主动脉根部受累，导致瓣膜和主动脉瓣上狭窄，甚至累及冠状动脉开口[4]。由于HoFH 患者从出生起就暴露在极高水平的LDL-C中，因此动脉粥样硬化疾病的发生发展从出生就开始[5]。
好在近年来，HoFH受到了国际社会的高度重视，相继出台了多个 HoFH 管理指南。
2014年欧洲动脉粥样硬化协会( EAS) HoFH管理指南提出，HoFH的诊断应基于基因诊断标准或符合临床诊断标准。
目前治疗HoFH的方法与问题
现有的治疗HoFH的方式主要包括生活方式改变、药物治疗和肝移植。
生活方式的改变是降脂治疗的基石，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，食用富含纤维素的食物，戒烟和限盐，适当而有规律的体力活动，减重等。
常规降脂药物包括他汀、依折麦布、胆酸螯合剂、普罗布考、烟酸等，对于年龄＞16 岁的HoFH患者，即便尚未发展为冠心病，阿司匹林也可作为常规用药[8]。由于HoFH 是一种严重遗传性疾病，即便多种药物联合应用配合生活方式干预的情况下仍很难使LDL-C达标[9]。
EAS HoFH管理指南建议HoFH患者以高强度可耐受剂量他汀为起始治疗，逐步联合依折麦布、非诺贝特等其他类型降脂药物，进而联合 PCSK9抑制药等，或者进行血浆脂蛋白置换术，部分患者可选择行肝移植手术。
药物治疗存在以下局限：
首先，作为降脂治疗的首选他汀类药物的使用显著降低了冠心病事件的发生率，并且使LDL-C下 降10%～25%。因此，HoFH患者应首先接受高强度他汀治疗，一般需联合依折麦布、普罗布考或烟酸等，然而药物的不良反应在一定程度上限制了其在HoFH患者中的疗效。
一项大型调查对 4688 例确诊为 FH 的患者在 1992 年至 2010 年心血管死亡率进行了回顾性分析，发现即便服用常规降脂药物，患者的心血管疾病死亡率仍显著高于普通人群(标准化死亡比2.29，95% CI 1.65~3.19)。
其次，EAS HoFH指南推荐的进行血浆脂蛋白置换术的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁。这又为治疗增加了年龄上的局限性。
肝移植手术也并非那么美好：
它对已存在的心血管病变是无法逆转的，一般建议手术应在心血管疾病进展之前进行。另外，肝移植供体一般来自父母或者旁系亲属，当父母其中一方充当供体时，接受肝移植的患者术后仍要辅助降脂药物治疗，因为HoFH患者的父母几乎无一例外均为杂合子型 FH（ HeFH）。除此之外，肝移植出现的排异反应也需慎重考虑，某些排异反应严重的HoFH 患者心血管疾病仍在进展[10]。
新药带来的希望和局限
所以，新药的研发成了HoFH的主要倾注方向。近年来，随着胆固醇代谢机制的深入研究，新型靶标治疗药物不断涌现，最具代表性的新药主要有米泊美生(mipomersen) 、洛美他派(lomitapide) 以及两种 PCSK9 单克隆抗体抑制药，分别为阿利库单抗（alirocumab）和依洛尤单抗（evolocumab) 。
米泊美生作为一种寡核苷酸抑制药于2013 年经美国食品药品监督管理局(FDA) 批准用于HoFH。Ｒaal等[11]在一项Ⅲ期临床研究中发现，米泊美生确实可使HoFH患者 LDL-C水平在常规用药基础上进一步降低 24% ，然而其存在局部注射样反应的缺陷，在研究阶段发现有4例患者出现肝酶升高＞3 倍正常上限的情况。
而洛美他派于 2012 年经美国 FDA批准用于治疗 HoFH。Cuchel 等[12]在一项Ⅲ期临床研究中发现，每日服用40mg洛美他派能使 HoFH患者的LDL-C降低50%，并有35% HoFH 患者LDL-C降至2.5mmol /L 以下。然而，93% 患者在服药期间出现消化道不良反应，其中 4 例患者肝酶升高＞5倍正常上限，20例患者出现不同程度肝脂肪堆积。
众望所归：PCSK9单抗抑制剂
PCSK9单抗抑制剂是对抗LDL-C提供了一种全新的治疗模式。这类药物被视为继他汀类之后降脂药物领域的最大进步，业界对这类药物的表现寄予了厚望。
其实早在2017年12月，FDA就已经对安进公司递交的补充生物制剂许可申请进行了优先审核，批准了依洛尤单抗用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者来预防心肌梗死、脑卒中和冠状动脉血运重建，依洛尤单抗由此成为获批此类适应症的首款 PCSK9 抑制剂。
依洛尤单抗已在超过60个国家和地区获批，包括美国、日本、加拿大以及欧盟所有28个成员国。2018年10月21日，依洛尤单抗中国上市会在上海隆重举行，业内专家齐聚，共贺国内医生获得抗击 HoFH 的新“利器”。
依洛尤单抗（Evolocumab）是一种人单克隆免疫球蛋白G2（IgG2），与PCSK9结合，抑制循环PCSK9与LDLR的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环回至肝细胞表面。
通过抑制PCSK9与LDLR的结合，依洛尤单抗增加了能够清除血液中的LDL的LDLR的数量，从而降低LDL-C水平。较安慰剂相比（治疗12周时），依洛尤单抗降低HoFH患者LDL-C水平达31%，其显著的疗效和良好的安全性在对HoFH患者长期治疗的研究中（1年）也再次得到证实。
如今，罕见病新药研发可谓日新月异，对于很多身患罕见病的患者和广大医疗工作者来说，未来可期。期待未来，所有罕见病都可以像寻常疾病一样，有药可治！
参考文献：
［1］ Cuchel M， Bruckert E， Ginsberg HN， et al． Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights and guidance fo clinicians to improve detection and clinical management． A position paper from the connsensus panel on familial hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society．Eur Heart J，2014，35( 32) : 2146-2157．
［2］ Jiang L， Sun LY， Dai YF， et al． The distribution and characteristics of LDL receptor mutations in China: A systematic review． Sci Ｒep，2015，5: 17272．
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［4］ France M． Homozygous familial hypercholesterolaemia: update on management． Paediatr Int Child Health，2016，36( 4) :24
［5］ Page MM，Bell DA，Hooper AJ，et al． Lipoprotein apheresis and new therapies for severe familial hypercholesterolemia in adults and children．Best Pract Ｒes Clin Endocrinol Metab，2014，28( 3) : 387-403
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［9］ Besseling J，Sjouke B，Kastelein JJ． Screening and treatment ofamilial hypercholesterolemia-Lessons from the past and opportunities for the future ( based on the Anitschkow Lecture 2014) ．Atherosclerosis，2015，241( 2) : 597-606．
［10］ Martinez M，Brodlie S，Griesemer A，et al． Effects of liver transplantation on lipids and cardiovascular disease in children with homozygous familial hypercholesterolemia． Am J Cardiol，2016，118( 4) : 504-510．
［11］ Ｒaal FJ， Santos ＲD， Blom DJ， et al． Mipomersen， an apolipoprotein B synthesis inhibitor， for lowering of LDL cholesterol concentrations in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a randomised， double-blind， placebocontrolled trial． Lancet，2010，375( 9719) : 998-1006．
［12］ Cuchel M，Meagher EA，du Toit Theron H，et al． Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm，open-label，phase 3 study． Lancet，2013，381
( 9860) : 40-46
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