我在神内这些年 | 抖抖的困惑，肝豆状核变性科普
20岁的小凡双上肢不自主抖动快1年了，而且近两三个月症状有加重，情绪激动、精神紧张抖的就更厉害了，后期连睡觉都在抖，更别说吃饭、写字、拿筷子等生活的基础运动。
小凡自己也很痛苦。心理上、生理上都难以接受自己的“疾病”。
小凡和家人都很困惑，小小年龄就摊上这样一个病，而且各处求医均未找到病因。
18年11月至上海A医院就诊，查甲状腺指标提示T3减低，本以为甲状腺功能异常是手抖的原因，口服“左甲状腺素片”3个月后症状无明显改善。小凡又陷入了绝望。
19年4月，小凡找到了我们，初见小凡，看着她手、肘、肩膀都不停的抖，确实很影响生活。
当查体看到她的瞳孔的时候发现了端倪。
什么？角膜周边有一圈棕色的环。
角膜K-F环
角膜K-F环
角膜色素环是肝豆状核变性的重要体征，出现率达95%以上，是诊断Wilson病的金标准之一。但要排除慢性胆汁淤积性肝病和新生儿胆汁淤积。
K-F环位于巩膜与角膜周围缘的膜后弹力层，一般呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3mm，是铜在后弹力膜沉积而成。
以此为线索，我们有找到了以下辅助检查的证据。
患者血铜蓝蛋白减低，肝脏有弥漫性病变，血清铜减低。
按肝豆状核变性的评分系统，小凡大于4分，诊断成立。
以下对肝豆状核变性(Wilson's disease,WD)进行相关科普。
01
WD的临床特点由于不能像正常人一样，通过胆汁、汗液等将摄取的铜排出体外。
也无法有效地运送和排泄身体里的铜参与正常代谢。
造成体内过多的铜，在机体各组织器官，尤其是肝脏、大脑豆状核、角膜、肾脏等部位沉积。
继发了肝功能受损、角膜铜沉积、神经系统受累、精神症状、肾功能损伤等一系列临床表现。
俗称，铜中毒。
临床类型可分为：肝病型；脑型；其他类型；混合型。
临床所占比例
02
变化多样的WD肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。本病由Wilson在1912年首先详细描述，故又称Wilson氏病。世界范围发病率为1/100 000~1/30 000，是一个十足的罕见病。
该病发病年龄悬殊5~35岁为高发，有报道称年龄最小为9个月，最大为72岁。并有以下几个特点。
（1）起病缓急与病情进展速度不一；
（2）各脏器受损的顺序和程度也存在差异；
（3）体内铜沉积的部位和数量存在一定的个体差异，造成不同脏器为主的全身性功能损害。
03
容易误诊的WD因该病临床症状复杂而多变，极易容易误诊，据国内有关报道综合，一般误诊率在24～90%之间，平均为43.2%。误诊的时间最短1个月，最长19年。
而我们病人小凡近1年的时间也没有得到确诊。
该病的治疗效果与确诊早晚关系十分密切。
因此，肝豆状核变性的早期诊断和治疗显得尤为重要。一旦延误诊断，不能及时忌铜饮食及驱铜治疗，将会产生永久的神经功能和肝功能的损伤。
以下分享快速诊疗方法
有以下症状者，需谨慎WD可能。
（1）常见于儿童，多次及多项检查均不能解释的肝脏疾病。比如，不明原因的肝脾肿大、肝硬化、黄疸及爆发性肝功能衰竭伴或不伴溶血性贫血等。
（2）不能解释的神经精神症状。如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体震颤，肌张力增高；言语含糊或声音低沉、流涎、吞咽困难、步态不稳等。
（3）精神症状伴肝脏病史和（或）肝脏症状。
（4）不明原因的肾小管病变或骨骼病变。
（5）不明原因反复出现的溶血性贫血。
（6）家族中有相同或类似患者，特别是病人的近亲。
04
常染色体阴性遗传的WDWD由ATP7B基因突变所致，为常染色体隐性遗传，致病基因携带者约为1/90。
遗传模式图见下：
说明如下：
（1）这对夫妇的无WD症状，但携带有可以导致肝豆状核变性的致病突变，可能会生育出肝豆状核变性患儿。
（2）生育WD患儿的概率是25%，男孩女孩概率一样。
（3）生育无WD症状却为携带者的概率是50%，男孩女孩概率一样。
（4）生育无WD症状，同时不携带有肝豆状核变性致病突变的概率是25%，男孩女孩概率一样。
05
可以控制的WD肝豆状核变性，是罕见病中的“幸运儿”，在目前的医疗条件下，WD虽然不能根治，却是少数几种可以完全控制的罕见病病种之一。
该疾病治疗的目标是“控铜”，即防止或减少铜在组织内蓄积。
其治疗方法主要包括两方面：
一是限制铜的摄入，减少外源性铜进入体内；
1.禁用食物：
（1）含铜较高的为动物内脏及海鲜类等食物，包括动物脊髓、各种动物内脏、蛋黄、虾、蟹、乌贼、贝类等。
（2）含铜较高的坚果及豆类食物，包括黄豆、青豆、黑豆、扁豆、花生、芝麻胡桃等。
（3）其他还包括蘑菇类食物、冷冻、脱水、罐头蔬菜尽量少吃、
（4）不可使用铜制品盛装食物及饮用水。
2.可用食物。
可增加摄入锌、锰、钼、蛋白质、维生素含量高的食物，以促进铜的排出。
（1）主食：面食、米饭
（2）肉蛋奶类，瘦猪肉、牛肉、羊肉、鸡蛋蛋白，牛奶（牛奶不仅铜含量低，而且长期补充可有排铜的效果）
（3）蔬菜类，萝卜、藕、土豆、山药、胡萝卜、油菜、芹菜、大葱、菜花、冬瓜、黄瓜、茄子、莴笋等。
（4）水果，新鲜水果和果汁均含铜量较少。
以下列举部分食物含铜量。单位为（mg/100g）
二是服用排铜药，以促进体内过量的铜排出，避免铜在体内继续沉积，以恢复和维持正常功能。
服药原则为尽早治疗，终身治疗，定期随访。
（1）青霉胺
国内外指南均推荐青霉胺作为一线治疗用药。建议小剂量逐渐加量给药，以提高患者对青霉胺的耐受性。
250~500mg/d，4-7d+250mg，
750~1500mg/d 3/d
根据24小时尿铜可动态监测患者依从性。
青霉胺不良反应较多，有30%的患者严重不良反应而最终停药。包括发热、皮疹、淋巴结肿大、外周血中性粒细胞和血小板减少和蛋白尿等。
（2）锌剂
锌剂特点为毒性低，不良反应少，但起效慢。可作为神经型患者和无症状患者的一线用药。
但因指南推荐服药剂量较大，在国内实行较困难。
（3）曲恩汀
该药价格昂贵，至今尚未进入中国市场。
（4）二巯基丙硫酸钠
是我国特有的重金属螯合剂，可用于砷、汞、金、铜等重金属中毒。具有水溶性好，以及高效的特点。平均排铜作用是青霉胺的3倍。是治疗神经型和爆发型等重症患者的理想选择。
06
预后良好的WDWD的远期预后主要取决于肝脏及神经系统疾病的严重性，以及患者对食物控铜和驱铜药物的依从性。
大部分肝型患者在药物治疗1-2年肝功能恢复正常。神经型患者也会有相应改善。
最后回到我们的病人小凡。
非常不幸，她患了罕见病，但不幸中的万幸，目前有相关药物可以给予治疗，而且预后良好。
加用驱铜药物“青霉胺”后，虽有皮疹等过敏症状，但经过小剂量药物逐渐加量、脱敏，手抖症状逐渐改善。
但我知道在驱铜和避铜的路上，她有一辈子的路要走。
武玉军 主治医师
解放军第905医院 神经内科
章悦 主治医师
复旦大学附属华山医院神经内科
简介：章悦，男，1981.07出生，1999年考入复旦大学医学院（原上海医科大学）七年制，2006年神经病学专业硕士毕业进入复旦大学附属华山医院神经内科工作，2011年晋升为主治医师，2014年复旦大学上海医学院神经病学博士毕业。
专业方向：癫痫，神经遗传病及神经内科各类疑难杂症。目前为华山医院神经科主治医师。
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