从TESARO交易看再鼎模式和PARP大战 | 右岸
在资本与市场的同频共振里发现智慧的掘金者
撰文 | 戴佳凌
Dai.Jialing@PharmaDJ.com
9月29日再鼎宣布和美国肿瘤当红小生TESARO 达成战略合作协议，再鼎医药获得 TESARO的PARP 抑制剂niraparib 在中国市场的独家研发和销售权，TESARO 保留可能参与 niraparib 在中国共同销售的选择权。两家公司将建立联合督导委员会来审查并监督niraparib在中国研发及商业化。此外，TESARO 从再鼎医药获得两个新型的处于研发阶段的免疫肿瘤新药项目海外合作的选择权。双方没有透露具体交易金额。
为什么这个交易如此吸引眼球？因为，此次交易的PARP抑制剂被认为很有可能是下一代肿瘤治疗的中坚力量。辉瑞(Pfizer)在今年8月份以140亿美元收购了Medivation，很难说140亿美元有多少是花在前列腺癌新药Xtandi(enzalutamide)，有多少是花在Medivation的PARP抑制剂 talazoparib。
来源 | Medivation
PARP是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[Poly ADP (Adenosine Diphosphate) Ribose Polymerase]的缩写，是一种细胞在DNA修复过程中必需的酶。在肿瘤细胞中DNA损伤要高于正常细胞，更需要DNA修复酶来协助，从而维持癌细胞生长和复制，PARP抑制剂正是通过抑制这种酶在肿瘤病毒中的活性来阻止癌细胞生长，联合化疗放疗能有效收缩肿瘤组织。
来源 | AbbVie
多年前， PARP抑制剂就已经是研发热点。很多大药厂比如赛诺菲(Sanofi)、默沙东(Merck)、辉瑞、罗氏／基因泰克(Roche/Genentech)，雅培和之后艾伯维(Abbott/AbbVie)和阿斯利康(AstraZeneca)都有自己的PARP抑制剂项目。最先退出的是肿瘤老大哥基因泰克，在2008年，它终止和Inotek合作的PARP抑制剂研发项目，2006年，基因泰克花了2千万美元首付，获得Inotek的Ino1001，但是，项目进展并不顺利。
而真正带来影响的是当时PARP抑制剂研发领头羊iniparib，2011年1月，赛诺菲宣布其从BiPar收购的PARP抑制剂iniparib未达到三期乳腺癌临床终点，给PARP抑制剂前景蒙上一层阴影。
iniparib这项失败也把赛诺菲的竞争对手辉瑞和默沙东带到坑里，同年6月，辉瑞宣布将其在二期临床开发的PARP抑制剂rucaparib转让给Clovis，Clovis将自己公司股份做首付给了辉瑞，2012年5月，默沙东将其在一期临床开发中niraparib以极其便宜的价格7百万美金首付转让给了TESARO。2013年，赛诺菲承认iniparib在肺癌三期临床再次失败，并且宣布 iniparib事实上根本不是PARP抑制剂无法抑制PARP，5亿美元收购打了水漂，不知当时辉瑞和默沙东的领导人有没有想揍一顿赛诺菲的冲动。
有退出的，当然，也有坚持的。阿斯利康2005年花了2.1亿美金收购了英国剑桥的KuDOS公司，获得其在研的PARP抑制剂olaparib (Lynparza)。 和默沙东和辉瑞不同，阿斯利康并没有选择将olaparib出售，而是将其作为内部项目搁置起来。2013年，看到希望的阿斯利康重启了olaparib项目。作为iniparib主要竞争者olaparib在其他竞争对手相继退出后，因祸得福最终成为第一个上市的PARP抑制剂， 2014年12月，欧盟和美国相继批准olaparib上市用于BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌治疗。
2013年之后，PARP的研发重新热起来。但此一时彼一时，玩家已经不是默沙东、辉瑞和赛诺菲了。可能为了再圆PARP之梦，三家公司都参与了Medivation的投标大战。
而今日再鼎从TESARO引进项目正是当年默沙东出售的niraparib，默沙东也在和TESARO合作一起开展niraparib和默沙东的PD-1抑制剂Keytruda联用的临床研究。之前TESARO的niraparib并不被看好，但是今年六月底该公司公布其三期卵巢癌临床NOVA结果后，华尔街的分析师纷纷调高其预期销售，2020年预期销售额从原来的4亿美金年销售一下翻倍至8亿美金。
来源 | TESAVO
TESARO将在本月发布完整的NOVA试验数据包，并在年底前在欧美递交上市许可，预计明年上半年可在欧美获批上市。而之后其他适应证开发将要看其和再鼎、强生、默沙东的合作项目的推进了。艾伯维的veliparib预计最快在明年有三期临床结果，加上Clovis从辉瑞手上买来的rucaparib和Medivation的 talazoparib，究竟鹿死谁手，现在恐怕还真的很难说。
另外值得一提的是TESARO的三位创始人Leon (Lonnie) Moulder，Mary Lynne Hedley，Richard Rodgers在MGI Pharma和Abraxis已经合作过多年，三位分工明确分别执掌公司管理，项目推进和财务。在MGI，他们推出的减缓化疗引起的呕吐及恶心的Alixo打败当年葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的枢复宁(Zofran)，2008年MGI被卫材(Eisai)收购后，三位先后加入南非出生的旅美华人黄颂雄(Patrick Soon-Shiong)创立的Abraxis。 2010年Abraxis被新基(Celgene)收购之后，三人便一起创立了现今的TESARO。这让投资者们不禁期望他们能复制在MGI和Abraxis的成功。
来源 | Bloomberg
制图 | 研发客
在看到令人振奋的三期临床结果后，再鼎在一个恰当的时间引入了niraparib。在我国的妇科恶性肿瘤中，卵巢癌的发病率位居第三位，但却是死亡率最高的恶性肿瘤。女性一生中患卵巢癌的风险为1：70。卵巢癌高发阶段在40～70岁的女性，其中以50岁左右绝经前后的中年妇女最为多见。
“由于卵巢生长在女性盆腔的深部，位置隐蔽，无法直接看到或触摸到，并且患者常常无明显的临床症状，导致80%以上的患者就诊时已为晚期，错过了治疗的最佳时期。目前晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20%～40%，而早期患者却可以达到70%～90%。”再鼎在回复《研发客》采访中表示在国内的临床研究将包括其他肿瘤适应症除前列腺癌之外（美国强生公司Johnson & Johnson已经买断了niraparib前列腺癌除日本之外全球权益）。
国内卵巢癌的治疗还是以化疗为主，缺乏靶向疗法，再鼎认为卵巢癌市场有十分巨大未满足的临床需求。
“TESARO不仅看好再鼎的晚期临床开发能力，也看重我们的前期研究平台，并渴望和在全球合作开发我们的产品。”再鼎在采访中谈到。TESARO获得了再鼎自主研发的两个临床前免疫肿瘤项目海外开发的选择权。
现在再鼎的模式似乎更清晰了，一方面利用自己在国内临床开发的强项将国外优选的项目尽快带入国内上市能做到First-In-China，另一方面，通过和国外公司合作将国内项目带到欧美上市。至于商业开发，通过临床试验积累的与医生及KOL的良好关系，将十分有利于新产品上市推广，或许，到时再寻求和国内大药厂或是跨国大药厂合作推广销售。
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虽然，阿斯利康的Lynparza还未在国内上市，再鼎在国内潜在的另一个最大竞争对手可能是百济神州自主研发的PARP抑制剂的BGB-290。在澳大利亚和美国已经完成了全球一期临床试验开发的BGB-290，在8月18日获得国内临床批件，正在准备启动国内一期临床。国内也有像礼来亚洲基金、千骥创投和药明康德投资的英派药业和豪森、青峰、上海药物所等在研发PARP抑制剂，另外，Lynparza的仿制药也有多家在研发中，其中已经有不少已经在国内拿到了临床批件。
因此niraparib在国内适应证选择，也将是考验再鼎国内临床开发能力的试金石。TESARO在进行的四个临床研究包括对复发性卵巢癌患者的 3 期临床试验(NOVA 试验);一线卵巢癌患者的3期临床试验(PRIMA 试验);晚期卵巢癌患者的2期注册临床试验(QUADRA 试验);以及治疗 BRCA 基因突变的乳腺癌患者的 3期临床试验(BRAVO 试验)。国内适应证除了卵巢癌和乳腺癌之外，再鼎和TESARO还可能针对国内高发癌症比如胃癌、肠癌、肺癌等进行临床开发。今年5月，阿斯利康宣布Lynparza的胃癌三期临床失败，似乎预示着PARP抑制剂在胃癌这条路并不好走。
最近，再鼎也遇到了些烦心事，其和韩国公司韩美合作的第三代表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂olmutinib，在韩国的二期临床中出现两例严重不良反应，直接导致了其全球合作方勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)退回了其全球开发权给韩美。至于再鼎是否会继续和韩美就olmutinib继续合作，可能还要看进一步公司公告。
右岸 |《研发客》公众号专栏
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