自由能微扰法，万事俱备？ | 彼岸 | 自由微信

自由能微扰法，万事俱备？ | 彼岸

Original 2017-05-10 叁捌壹期 研发客

Growth, 1938

Jean (Hans) Arp（阿普）

远行者说

本期文章是《彼岸》专栏《洛氏争鸣》系列的第五篇，主题从生物回到化学。洛博士对2015年JACS上一篇关于用自由能微扰计算来预测活性化合物的文献进行点评。这篇论文的作者来自于两家美国生物科技公司新锐，薛定谔公司和Nimbus公司，以及其他三所顶尖大学的研究者。他们合作利用这套方法，对一系列新药的靶标和配体进行分析计算。文章对研究结果表达了谨慎乐观。洛博士博客的读者们也像以往一样，针锋相对，表达了正反两方面的意见。

这篇文章虽然发表于2015年1月，距离现在已经有一年多了，但充分反映了运用计算化学方法预测药物靶标配体结合的进展。尤其值得一提的是文章作者之一马克·穆尔柯博士在博文评论区里，现身说法，与读者直接交流，并且一一回答同行们的各个问题，一方面表达了他的信心以及坦诚，另一方面也从一个侧面让我们看到美国工业界和学术界的同道是怎样在这些前沿科研问题上通过社交媒体进行公开交流和切磋的。我们曾在本系列第二篇文章中提及穆尔柯博士，他是薛定谔公司的资深顾问之一，并且于2016年参与创立了Relay Therapeutics并担任首席科学官。这家创业公司通过计算蛋白质运动进行新药发现，穆尔柯博士对自己相信的技术发展方向，可谓身体力行。

两周前，美国著名早期生物科技风险投资人布鲁斯·布斯博士，在他的博客上发表长文，回顾计算方法对药物发现进程的影响。他以计算机辅助药物设计（CADD）的演进为例，指出尽管计算化学中已经取得了相当的进步，但对新药研发行业来说，要想计算化学完全取代人类药物化学家和计算化学家的聪明才智尚有距离。至于理解生物学的复杂，就更遥远了。布斯博士是Nimbus公司的投资人，创始人之一，和早期的首席执行官。他在文章中提到了薛定谔公司和Nimbus公司的先进技术，但依然实事求是，表现了他一贯认真严谨的态度。如果读者希望了解更多布斯博士的观点，彼岸栏目《布氏心法》系列对他的投资理念有专门介绍。

我推荐这篇文章，希望在标题党盛行的今天，给读者们展示美国的科学家、创业者和投资人是如何评价这些科学上每一点小小的进步，以及这些进步是怎样日积月累，逐渐提升了行业中新药发现的能力和技术。

撰文 | 德里克•洛

这是一篇从根本上通过计算提出挑战的论文。一大群来自薛定谔公司、Nimbus公司、哥伦比亚大学、耶鲁大学和加州欧文分校的作者表示，他们开展的自由能微扰（FEP）计算确实导致预测出大量更具活性的化合物。当然，这是与其它计算方法相比，或是与直接的药用化学直觉与合成相比。（以下来自原文献）

“在这里，我们报道了一个可在广泛的配体和靶点类型（超过200个配体和10个靶点）中实现高度准确的亲和力预测的自由能微扰（FEP）计算协议。配体微扰包括在药物化学工作中通常见到的范围广泛的化学修饰，通常包括多达10个重原子的修饰。

至关重要的是，我们已经在八项前瞻性药物发现项目中应用了这一方法，其中两项工作的结果在这篇论文中披露。在前瞻性研究中获得的高准确度，证明了该方法能够推动先导物优化中的决策。”

论文作者表示，这些改进是由于采用了更好的力场，更好的抽样算法，改善计算能力和自动化的工作流程，用有组织的方式来完成任务。这篇论文显示了一些针对β-淀粉样蛋白切割酶（BACE）、CDK2、JNK1、MCL1、p38，PTP1b和凝血酶的结果，这些看上去像是一个相当多样化的真实世界的靶标。检查预测的针对实验的结合能，其中绝大多数在1千卡/摩尔之内，只有约5％为2千卡/摩尔或更差。（将这些术语转化为药物化学术语，经验法则是Ki的10倍差值为1.36千卡/摩尔）。在理论上，这些计算应该是捕获良多：氢键、疏水相互作用、结合水位移，π-π相互作用，你有的都能一网打尽。提到的两个前瞻性项目是白细胞介素-1受体相关激酶-4（IRAK4）和络氨酸激酶2（TYK2）。在这两者中，理论和实验之间的平均误差约为1千卡/摩尔。

但这还不是机器的兴起。（以下来自原文献）

“尽管结果喜人，但高度准确和稳健可靠的FEP方法，并不意味着以任何方式取代具有创造力和技术强大的药物化学团队；有必要产生合成上有迹可循的先导化合物优化的思路，并在不同的类药性质（例如溶解性、膜渗透性、代谢等）方面，具备可接受的值。相反，这里描述的计算方法可被看作是使药物化学家能够在没有计算验证就风险太大的情况下，寻求修饰和新的合成方向的工具，或者用于剔除不太可能满足预期的靶点亲合力的化合物。当考虑是否制备可能在合成上具有挑战性的具有高度吸引力的分子时，这尤为重要。如果预测这样的分子通过可靠的FEP计算来实现项目的有效靶点，就可以确实降低这种合成挑战所冒的风险。

没有理由凭推理就认为这样的方法为什么不行; 这一方法的核心处理所涉及的能量的算法，以及可以在这个问题上付出多少计算能力，都达到极致。到目前为止，这些计算都是通过在图形处理器（GPU）上运行完成的，就成本来讲，确实更具吸引力（尽管并不像插入一些图形处理器卡、然后置身事外一样微不足道）。 GPU本身越来越强大，而且是大众化的市场产品，对于在药物设计中的应用，这是个好兆头。我们已经在这里到达引爆点吗？或者又是另一系列漫长的虚幻黎明？我期待看到这出大戏究竟如何上演。

读者评论（节选）

阿诺伊兔(annonie too)：对我来说，如果这样做有利于选择可能的化合物做合成和检测，至少对于较大的制药公司来说，适当的设备是可负担的，由于这些公司有自己可以支配的计算化学家/科学家，能够给予这些团队更具体的实权履行工作职能。即便需要花费几天或几周的时间，这与现在这些人员产出的时间框架有什么不同吗？让药物化学家从事他们的化学工作，让计算“专家” 从事分析工作，给出合成和检测化合物的化合物空间。

2015年2月23日2:48 pm

波函数（Wavefunction）：

像往常一样的真正考验，是对大量现实世界的药物发现项目的方式开展实战检验。在这些情况下，不可能总能得到高质量的晶体结构，或者可能涉及到处理同源模型。可能遇到柔性高的蛋白质，取样会成为一个更大的问题，或者可能会遇到来自于可能影响结合的远端残基或结合的辅基的长程相互作用。

不过，我认为这绝对是我最近看到的最有希望的进步之一，至少由于其易用性，能够厘清纠结不清的优势和陷阱。而且我同意，相对适中的GPU成本，对于一家小公司来说也不成其为负担，尤其是考虑到我们在实验资源上花费了多少的情况下。

2015年2月23日3:18 pm

CD南安（cdsouthan）：很久以来我看到的评论主题中博学程度最为密集的……加油

2015年2月23日4:26 pm

匿名（Anonymous）：告诉我，这些计算模型中的任何一个包括可以显著影响蛋白质构象、信号传导、半衰期、定位等300种已知的翻译后修饰中的任何一种吗？不幸的是，翻译后的蛋白组是完全不可预测的，不含像DNA对蛋白质那样密码已知。如果没有包括正确的翻译后蛋白组，这些算法如何预测在细胞中准确发生的受体-配体或酶抑制剂结合？离子通道总分子量的约40％来自于糖类，离子通道上只要改变一个糖，就可显著改变门控性质。那么如果完全忽略像糖类这样的物质，这些模型如何准确预测门控属性呢？实际上，制药公司最为热衷的所有G蛋白偶联受体类（GPCRs）也是糖类修饰的，而在溶液中，蛋白质上的聚糖结构就像蛋白质结构一样“摆来晃去”。

2015年2月23日 4:33 pm

M•鲍尔(M Bower)：每个从事计算的都会说，“有用的工具无需完美无暇。”我完全认可。但只要考虑在非结合态下的溶剂化; 非常小的结构变化可能导致溶剂化能的大幅甚至不可预测的变化。我们无法用目前的力场和溶剂化模型准确预测这些能量（通常甚至不论是增加还是减少与否），由于它们结合的总自由能有（潜在的巨大和不可预测的）影响，于是使得整个雄心勃勃的计划根基不牢。这不过是一个因素而已。

2015年2月25日6:43 am

布冧教授（ProfessorPlum）：这个力场已经由来已久，但用于OPLS2系列力场结果的数据集至多由单一官能的较小分子组成，并非真正的具有类药性的化合物。它们确实含有一些有趣的官能团，但看起来不像药物。我希望这个新的力场在针对溶剂化预测的自由能盲测中继续表现良好，这将再好不过。

2015年2月27日 8:56 am

：没有人提出来说问题得到解决。只是建议我们不应让追求完美阻碍了目前在应用可能具有价值的事务方面取得的进展。根据这篇博文中讨论的公开出版文献，结合能预测的价值可能比你注意到的不辨主次的一长串方法要高得多。听起来像是我们不会同意这一点。我只是希望看到在现实世界中用这来推动真正的项目，这是我们真正了解究竟现在能派上多少用的唯一方式。它可能会失败，乖乖翻牌认输。也可能不会，但各式各样方法的回顾性比较确实够多。大家姑且接受这些看上去有前景的东西，试试看，就像我们对待新的实验方法一样。

2015年2月27日 3:39 pm

原文：

原文献：

J Am Chem Soc. 2015 Feb 25;137(7):2695-703.

Accurate and reliable prediction of relativeligand binding potency in prospective drug discovery by way of a modernfree-energy calculation protocol and force field.

Wang L1, Wu Y, DengY, Kim B, Pierce L, Krilov G, Lupyan D, Robinson S, Dahlgren MK, Greenwood J,Romero DL, Masse C, Knight JL, Steinbrecher T, Beuming T, Damm W, Harder E,Sherman W, Brewer M, Wester R, Murcko M, Frye L, Farid R, Lin T, Mobley DL,Jorgensen WL, Berne BJ, Friesner RA, Abel R.

责编 | 胡小洁

Hu.Xiaojie@PharmaDJ.com

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