优瑞科：从细胞内靶点识别到实体瘤CAR-T | 江湖 之启珂系列

序

每年三月的启珂年会是中国医药健康投资界年初最重要的活动，超过500位创新公司的创始人和机构投资人在上海浦东香格里拉酒店齐聚一堂，讨论医药健康行业所面临的挑战及机遇。与此同时，这里也是最顶级机构投资人和最具代表性的创新公司沟通最活跃的场合，在会场外，一对一的会面让投资人和企业家有了更深入了解彼此的机会，无论老友相聚还是新朋友见面，在启珂总有你意想不到的收获（扩展阅读 启珂年会：法规推动创新，First-in-class触手可及?）。

今年启珂年会期间，研发客采访了一系列创新公司，其中有第一次来到启珂的，也有启珂多年的老朋友，但他们都有共同之处：都是各自领域的代表公司。这些活跃在启珂年会上的创业者们在做什么？答案就在江湖栏目之启珂系列。

戴佳凌

研发客执行主编

撰文 | 程昊红

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当古希腊天才学者阿基米德在浴盆里发现浮力定律时，他高喊着“Eureka!”（希腊语：我找到了）冲出浴盆。自此之后，每当科学界有重大发现或突破时，都被称作“Eureka Moment”。

2006年在旧金山湾区成立，2007年在北京成立分公司，以Eureka命名的优瑞科，正以寻求肿瘤领域的重大突破疗法为自身的目标。从最初的抗体药物开发到专注于实体瘤CAR-T，不断竞逐未被科学界征服的潜力领域。

 优瑞科团队

 WT1合作的意外收获

优瑞科进军实体瘤CAR-T，源自一次合作的启发，源自开发细胞内靶点识别技术的灵光一闪。

2011年，优瑞科与美国斯隆凯特纪念癌症中心（MSK）开展了一次有关WT1的合作。WT1在2013年被NCI评为最具药物开发潜力的肿瘤靶点，但由于该抗原位于细胞内，业内并没找到特别好的方式去利用这个排名第一的肿瘤抗原。

实际上，开发针对细胞内肿瘤靶点的药物始终既是热门也是挑战。当时，业内普遍的方式，是利用T细胞受体（TCR）。所有的细胞内抗原都会利用组织融合性复合体（MHC）通路，在这个通路上，抗原被切成分子量较小的多肽，然后跟MHC结合表达到细胞表面。人体自身的T细胞通过TCR识别MHC-多肽复合物，从而识别细胞内的抗原。此前，MSK也一直采用类似的思路开发针对WT1的药物，但效果始终不太显著。

优瑞科创始团队成员、细胞免疫治疗总监言甦表示，利用TCR模式识别细胞内靶点不太成功的一个重要原因，是直接从T细胞克隆来的TCR亲和力很低，想要成药的话，必须做到亲和力成熟，但是这个过程不仅本身非常复杂，而且通常亲和力提高之后，都会牺牲掉结合的特异性。

凭借对这个靶点生物性能的了解，MSK和优瑞科碰撞出一个新想法——用抗体代替TCR识别MHC-多肽复合物，因为可以直接筛选既有很高的特异性也有很高亲和力的抗体。而筛选抗体正是优瑞科最擅长的部分。成立后一直做抗体开发的优瑞科，拥有高质的全人源化噬菌体抗体库，广阔的覆盖范围提高了找到合适抗体的几率。在设计了一系列筛选方法后，优瑞科最终发现了一个合适的全人源化抗体，这个抗体在之后的试验中被探测到一定的肿瘤杀伤能力。

WT1的成功启发了优瑞科。用抗体识别MHC-多肽复合物，并最终开发成针对细胞内肿瘤抗原的抗体药物似乎是一个可行的路径。直到此时，优瑞科的目标依然在开发抗体药物，最后进入CAR-T领域其实是科学和市场需求结合的机缘巧合。

在优瑞科继续针对识别细胞内靶点抗体这一路径进行调研的时候，他们发现了一个问题。言甦表示，WT1的MHC-多肽复合物在一些肿瘤细胞表面copy数可达几千，但不是所有的细胞内靶点都像WT1这样，很多细胞内靶点的MHC-多肽复合物在细胞表面的copy数量很低，只有几十、几百，这样的情况下，抗体很难直接作为药物发挥作用。利用抗体的高特异性，结合杀伤力极强的T细胞，似乎是解决这个问题的可能途径，尤其对于很多靶点在细胞内的实体瘤。

彼时，针对实体瘤的T细胞治疗，大概有两类方法，一类是识别细胞表面抗原的CAR-T，一类是针对细胞内靶点的TCR-T。言甦介绍，CAR-T是强大的“杀手”，一旦肿瘤特异性不好，就会因为破坏正常组织而造成患者死亡或者产生严重的副作用，当时已经有类似的安全性隐患被报道出来，CAR-T在实体瘤中其实很难应用下去。TCR-T的问题则是上文已经谈到的，必要的亲和力增加后，特异性降低，同样会杀伤相似的靶点细胞，造成安全性问题。“根本不用提是否能够进入到肿瘤细胞中，两种方法的安全性都难以过关。”

一边是因为选择性问题，进展有限的实体瘤T细胞治疗领域；一边是利用抗体识别TCR靶点——MHC-多肽复合物，刚好有望解决选择性和亲和力难题的新技术理念。将TCR-T的和CAR-T的概念有机融合，发展细胞内靶点识别技术，大大扩展肿瘤治疗的范围，成为优瑞科发展的清晰思路。

发展思路一旦清晰，优瑞科就开始着手将这一细胞内靶点识别的理念开发成独有的平台技术，以持续寻找识别MHC-多肽复合物的高选择、高亲和抗体。2013年，优瑞科的平台技术已经很成熟，经此平台筛选的抗体，与T细胞表达的天然TCR 相比，亲和度可高达1000~10000倍。

进击的ET1402

目前，优瑞科共有十几个产品在研，包括实体瘤和血液肿瘤的CAR-T，进展最快的产品是针对肝癌的ET1402。

优瑞科选择将最早开发的WT1项目ESK1转让给诺华（目前已进入IND阶段）。通过跟在CAR-T领域处于领先地位的诺华合作，优瑞科积累了很多有益的经验，进一步完善了平台技术，为ET1402做好了准备。

优瑞科的创始人刘诚曾表示，首选肝癌这一临床适应症开发主要有两方面原因。一是肝癌有巨大的临床需求。肝癌是世界上第五高发的癌症，每年有78万新增病例，一半的患者在中国。而相较其他的瘤种，这一高发肿瘤领域目前还缺乏有效的治疗方法，5年生存率很低，原位癌只有28%，有局部转移的则降到7%。

言甦则从技术角度做出解读。因为肝脏组织的结构特殊性，肝癌不像其他的实体瘤那么难以接触，直接从肝动脉给药的介入治疗也是非常成熟的途径。这让肝癌成为实体瘤CAR-T中相对简单的突破点，也让优瑞科设计临床给药时有更多选择，更大灵活性。

“优瑞科开发的每一个产品都会选择肿瘤高度特异性的靶点，ET1402的靶点是肝癌细胞中广泛表达的甲胎蛋白（AFP），这是一个细胞内靶点，具有很高的肿瘤特异性，极少表达在成人其他组织中，因此很适合开发T细胞疗法。且60%~80%的肝癌患者中存在AFP蛋白的高表达。选定了靶点后，优瑞科采用非常严格的筛选流程，保证抗体只连接到预想的抗原上。解决这两个问题就保证了抗体的高选择性，一定程度上保证安全性。”言甦进一步告诉研发客。

在安全性有了一定保障后，优瑞科在多个肝细胞肿瘤模型上进行了ET1402的有效性验证。结果显示，在进行了瘤内注射的SCID-Beige小鼠模型中，ET1402发挥作用快速且持久，75%的小鼠经过治疗后，基本没有肿瘤残余；在肿瘤体积明显可观察到的小鼠上，肿瘤体积缩小接近97%。在SKHEP-1-MG模型中，进行瘤内注射后，小鼠肿瘤体积缩小了72%。 

尽快将ET1402推动进临床是优瑞科下一步的重点工作。ET1402现在正在中美同步申请临床，预计未来3~6个月内会有初步的临床数据。言甦坦言，解决特异性问题后，优瑞科的实体瘤CAR-T还是会遇到一些行业内的共性挑战，比如怎么让T细胞尽快找到目标，怎么让T细胞在实体瘤免疫抑制环境下维持活性和持续性。这些是优瑞科在技术方面下一步要着重解决的问题。

优瑞科已经于2016年底完成了D轮融资，获得包括上海金浦健康基金和美国太平洋橡子园基金等的5000万美元投资。

让优瑞科团队感到欣慰的不仅是ET1402的推动，还有整个领域的进展。虽然始终面临着一些安全性的质疑，CAR-T疗法依然是近年来最被寄予厚望的领域之一，业内预测今年即将有第一个CAR-T产品上市。更难攻克的实体瘤CAR-T领域，也已经有了新的进展。2016年底，四大医学期刊之一的NEJM报道一例CAR-T成功治疗脑瘤的案例。同年，《细胞》旗下杂志Immunity报道，首次发现一种CAR能够靶向多种不同的实体或液体肿瘤。2017年，来自中国科学院广州生物医药与健康研究院的一项研究显示，CAR-T在肺癌中表现出一定效力。

责编 | 姚嘉

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程昊红

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研发客  记者

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