蔡学钧的国际多中心临床试验的纯真年代 (下)| 遇见
撰文 | 毛冬蕾
Mao.donglei@PharmaDJ.com
相比辉瑞，蔡学钧加入阿斯利康在他看来更加有趣。情况发生了许多变化。
（蔡学钧在辉瑞中国的故事请阅读
安进公司日本及亚太地区药政事务总监蔡学钧博士
他之前做的伟哥临床研究在中国之所以引起轰动，在于它是全球第一个治疗男性性功能障碍药物，引起了国内广泛的伦理讨论，但临床研究本身并未体现中国的特殊性；由他和国内研究者负责的中国牵头的易瑞沙IPASS研究却展现出国内研究者的水平和自信，并引领国际学术界的恒久讨论。蔡学钧很庆幸因为这两个药，让他跟中国最卓越的研究者都打过交道。
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2004年的中国医药经济增长强劲。阿斯利康的产品在中国市场成长极快，为保持增长势头，需要源源不断的新产品进入中国。易瑞沙的上市给时任阿斯利康中国研发副总裁蔡学钧一个全新机会，并且一发不可收拾。他与研究者一道证明了中国牵头国际多中心临床研究的能力和意愿。
易瑞沙从历史来看，日本是最早在亚洲开展Ⅰ/Ⅱ期临床的国家。该药是一种表皮生长因子受体（EGFR）的ATP结合位点抑制剂，2003年最早在日本和美国获批，作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市。
这之后，中国也开展了临床试验。易瑞沙的中国进口药品注册临床研究于2004年完成，并获得药监局上市许可。从获批到上市还有数个月时间，可就在这个节骨眼上，国际上一项易瑞沙ISEL研究，没有达到原先设计的临床终点指标。易瑞沙在美国只能用于服药有效的肺癌患者，并加上黑框标志。原本踌躇满志想在欧盟上市的计划，也顿成泡影。
因此，尽管拿到中国药监局上市批件，却给阿斯利康出了一个大难题——易瑞沙应不应继续在中国上市？如果坚持上市，该如何解释国外研究失败的相反结局？
蔡学钧回忆当时也百思不得其解——中国一个注册研究，为何在东方病人反应这么好，这非常特别。
“一个中国药监局批准的新药，却在国外研究中未达标，无非有两种可能”，蔡学钧说：“要么中国的临床研究数据是编造出来的，要么冥冥之中还有科学的秘密我们没有解开。”
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此时，中国的研究者坚定地相信，中国的临床研究是科学、严谨和高质量的。当易瑞沙记名慈善供药项目主要研究者、广东省人民医院副院长吴一龙教授第一次告诉蔡学钧他的想法时，蔡非常苦恼，他几乎每天夜不能寐。公司需要他给出是否在中国上市的结论。如果上市依据是什么，如果不上市，原因又在哪里？
蔡学钧感到了前所未有的压力。
“吴一龙说，易瑞沙也许对中国病人有效。但我们没有理论依据，为什么这个药单单就在亚洲不吸烟的女性中获益特别好？”
蔡学钧反反复复找注册临床研究主要研究者、广州中山大学肿瘤医院的管忠震教授等专家讨论，大家观察到中国特有的临床情况。他们的确看到中国病人对药物反应很好。当时在香港做的研究也同样出现这样的情况，有东方不吸烟的女性非小细胞肺癌患者服用了易瑞沙以后有疗效。
关键时刻，中国临床研究者十分具有胆识和敢于担当。以吴一龙和孙燕教授为主的专家团对易瑞沙在中国的“生死存亡”，发挥了决定性作用。
虽然中国在国际多中心临床试验方面是一个新来者，但东方医学注重实证医学表现的理念，深深影响了中国学者。凭借丰富的临床经验和与众不同的洞察力，专家们发现，一项易瑞沙慈善供药计划数年下来，积累了几百例的用药经验。中国专家原创性地提出东方人种、女性、不吸烟、腺癌是易瑞沙优势人群的概念。吴一龙说：“易瑞沙就是上帝赐给东方人的礼物。”
因此，阿斯利康第一步决定在中国上市易瑞沙。吴一龙作为主要研究者解释了中国的数据。经过蔡学钧与团队及与专家协商，阿斯利康做了第二个大胆的决定，计划以生物标记物指引开展一项临床研究，针对一部分有突变的病人。根据吴一龙的临床观察和灵感，他选择特殊人群，发现这个人群中国内有基因突变的比例比国外高很多。这一重要的临床上观察，是中国研究者自己观察到的现象。
蔡学钧说，如果这项研究证明了吴一龙等人的设想，固然是一项壮举，如果不是，我们必须尊重科学，易瑞沙这个产品在中国就要放弃。
于是，中国、中国香港、中国台湾等亚洲医生开展著名的“易瑞沙泛亚洲研究”（IPASS研究）的准备工作。
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蔡学钧还记得IPASS研究历时多个月，以中国为主，亚洲其他国家参加建立了一个研究纲要。怎么能让更多亚洲病患获益，尤其能市场最大化，经过研究发现，加入日本会是更好的选择。
IPASS试验中国依然由吴一龙担任主要研究者，亚洲其他国家和地区由香港中文大学肿瘤临床科医生Tony Mok教授负责。当邀请日本加入“泛亚洲研究”时，日本提出牵头做主要研究者的要求。蔡学钧却认为，中国研究者首创发现的临床现象不应该由日本牵头来做，但又要协调好这些关系，挑战再次摆在他面前。日本研究者明确表示，如果不让他们做主要研究者，他们就放弃参加。
“如果不能把日本加入IPASS研究，无论在科学性、地域广泛性及对更多病患获益来看皆不利。”蔡学钧说。命运总是惠及智者。他灵机一动，想出可成立“独立数据专家委员会”。即在过程中需要在外部找一批人专门对数据进行判断，他们有权决定研究“停止”还是继续，这个顾问委员会由临床医生和科学家组成。
蔡学钧为IPASS研究成立类似委员会，并推选日本研究者做主席。这样即便日本研究者不是PI，他们也不反对加入。这一著名的“泛太平洋研究”在全球临床研究界引起了轰动。
蔡学钧相信时势造英雄，IPASS研究是外企中唯一一个由中国领头的临床试验。“如果没有ISEL研究的失败，就没有重新做试验的决定，公司总部对易瑞沙这个产品不再投资。是中国的研究者挽救了易瑞沙这个药。” 蔡学钧说，中国研究者有一种精神，他们铆足了劲想证明“中国可以”。IPASS试验最后受美国FDA稽查，公司内部也稽查两次，结果没有一个关键重大发现（critical/major findings）。
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2009~2010年几乎所有的肺癌学术会议上很多时候都在讨论IPASS，甚至有人把当前的肺癌研究时代称为“后IPASS时代”，足见IPASS结果的影响力。
IPASS研究的成功，成为阿斯利康在中国发展的里程碑。通过这个试验，改变了中国研发部门在阿斯利康全球研发系统的地位。
公司大大增加信心在华投资，增资数亿美元研发项目，并出资1亿美元建立转化医学研究中心，成为最早在中国从事早期研究的跨国药企之一。凭借易瑞沙的经验，蔡学钧认为，较早发现药物在不同人种之间的差异是中国参与全球同步开发的核心。于是萌生建立转化医学研究中心的想法。
他建议总部同事多来中国考察，与众多研究者和科学家见面，交流之后认为中国的生命科学开始进入飞跃阶段。除了把晚期产品跟国外做到同步研发，他还要求在国外第一个上市后确保必须14个月内在中国上市。
也是这个时候，阿斯利康把部分全球团队搬到中国来，为易瑞沙下一代产品——AZD9291（奥希替尼，商品名为泰瑞沙）的研发奠定了人才和团队基础。多年来，蔡学钧组织了多次国际交流和培训。当时中国的审评人员也亟待获得国际经验。时任药审中心主任张象麟说，曾经有数家跨国药企希望为CDE提供临床研究方面的培训支持，阿斯利康真正做到了有针对性的系统培训。
“我当时提出，如果外企不与中国审评人员互相学习，我们和所有外企的产品总过不了水土不服这一关。”他说，阿斯利康动用上百人次资源为CDE专门设计培训交流项目。
与辉瑞相比，蔡学钧在阿斯利康更多是开展与药审人员的培训和交流，同时跟医院和专家合作，提升临床开发能力。易瑞沙的成功使他的职业生涯达到了顶峰。（下篇完）
对话蔡学钧
阳光洒在第一个成功申报的人身上
问：国际多中心临床试验在中国经历了怎样的发展轨迹？
蔡学钧：国际多中心临床试验在上个世纪90年代进入中国，1995~1996年是开端，2003~2007年是高峰期。在此期间，中国国际多中心临床试验方案数量远远超过韩国等亚洲国家。
韩国那时候非常着急，纷纷找来咨询公司研究为何中国把项目都抢去了。国际多中心临床试验在中国到了2009年达到顶峰。当时最大的突破是药品审评中心允许做国际多中心临床，数据可以用来在中国上市注册，现在的新法规在此基础上进一步强化支持创新。就是这么一点改变带来了巨大的变化。真正里程碑的改变是2015年8月国务院44号文件，让大家看到希望。
到了今天，中外制药企业经历了这些岁月，大家对国际多中心临床试验的策略已是非常审慎。谁第一个申报成功，阳光就会洒在这个人身上。
问：您觉得早期临床试验放开的新政策对于病人带来哪些益处?
蔡学钧：新政策会盘活诸多资源，给病患带来更多获益和希望。临床研究过程中新的肿瘤药对病人意味着生命的延长，一些没有希望的病人，参与了临床试验就有了治疗机会。对临床研究水平的提升创造了一个非常好的条件。
新法规将促进基础科学向应用转化。除了本地研发生产，还可以大大促成中国企业购买国外完成临床前的项目带到中国开展I期试验。这一块必定活跃起来。极有可能有一天，中国企业会收购国外药厂开展全球同步研发。国外中小型生物技术公司也可能依托新政策，结合中国的临床需求和资本，在中国产生第一个新药。
我当时在阿斯利康提出“in China for China”，到了今天，已经变成“in China for China and for Global”。
问：征求意见稿中最后一句话里说，如果跟以往规定不一致的，是以本办法为准。如何解读这一句话？
蔡学钧：这次调整为下一步改革在文字上的落实提出一个框架和方向。就像44号文件，已突破《药品管理法》的约束。如果格局要再大一些，可考虑把进口药和本地创新统一纳入管理。科学没有国界，只是审评监管应有地域之分。
站在中国企业的角度，有人提出改革对中国的创新有冲击。我不这么认为，这将为中国整体创新带来动力和合作机会。不必非把公司分出内外。这样简单的划分既不利于民族企业成长，也不利于跨国公
46 33549 46 15535 0 0 3717 0 0:00:09 0:00:04 0:00:05 3717将已证实的科学结果更早的帮助中国患者。
问：旧法规规定新药如果没有在国外上市，跨国公司在中国只能从Ⅱ期临床开始。怎么理解旧法规制定的背景？
蔡学钧：我们的法规与当时时代背景相一致。受经济发展水平限制，由于中国的药业和药品法过去大多从仿制药的思维开始，法律法规的设置都是以仿制药为出发点来考虑创新药。
30年前鲜有人提过创新，因为政策一开始也许有它的原因，像鸟笼经济，有了条条框框很难往外突破。历史的发展总是这样，螺旋式上升，沿途或许岔路分支不断，走过去，再大踏步往前，眼前立刻豁然开朗。到了现在，改革的局面得来不易，大家都很珍惜，应充分应用之为更多病人造福吧。
问：I期的受试病例数不多，即便放在中国，从外企节约研究成本的角度来看，也不会很多。为什么I期一定要放开跟全球同步？
蔡学钧：从临床试验的来看，有些疾病具有人种差异，但不是每一个药都有差异。例如，生物药的人种差异不大，由它的机制决定，可以在美国开展临床试验，进行国际合作，以统一的标准来执行，这就是ICH价值所在。刚刚知道，CFDA正式成为ICH成员，将与其他成员一起为ICH的使命，展现中国在全球的风采。
如果在美国进行，除了根据科学判断，到底有没有人种差异？如果有，就要考虑在哪些人种里做。如果在美国做，中国需不需要重复？这需要科学证明。换句话来说，中国能否接受全球数据互认。
问：旧法规是原来在国外完成Ⅱ期到中国还需要做一次PK试验，现在可直接做I期试验。这样一来，会不会存在风险？您有怎样的担心？
蔡学钧：关键还是看有无科学依据。现在中国放开I期，在中国重复的目的是什么？主要看药物在人群身上的安全性。安全与否，决定自已掌握的数据，下一步研究方案和风险管控。制度和严格执行是安全的保障。
日本的法规要求在本国人身上开展I期，理由在于可能出现的除了人种差异，日本人的体重体表面积、饮食习惯都跟西方人不一样。可能这些因素对新药研究会不会产生影响。这是PMDA要求企业回答的问题。至于是否在中国重新做I期，我觉得要有一个科学的把握和尺度，不建议政策一刀切下，最主要的是科学依据的判断。
早期临床研究放开以后，如何对安全信号进行侦察和鉴定是一个难题。早期如果做不好，后期问题会很大。Ⅰ期研究药物安全是最核心问题。从目前来看，大部分国内同事在做的“药物安全性”都停留在药物警戒报告上，评估一般在总部或只进行初步评估。对早期信号，临床医生有没有警觉性和敏感性，如何鉴别，是跟药物有关还是跟疾病有关？是系统性问题还是单个个体问题，这些都非常考验我们的知识、经验和能力。
药物开发整体战略的建立，在中国打开境外研究大门之后显得尤为迫切。一般根据公司政策和流程，跨国公司当地的同事往往第一时间做建议，最终决定权往往都在公司全球总部。在决策流程和机制上有很大空间需要优化和提升。
这其实还是一个临床研发能力的完善过程。如果中国制药行业产业要想再上一层楼，我们还需要不断继续努力。要提升医院参与临床开发的兴趣和管理能力，和积极性。要避免因为试验多了以后大家价格竞争，而应该是科学能力和产能的竞争，和以病人为中心的知识的竞争。
对于审评，这是战略性的选择，是一种“强力反馈”，相信监管部门很快会拿出指南和指导原则。
问：未来5年，国际多中心临床试验是怎样的局面？
蔡学钧：第一，很难想象5年后跨国公司不在中国开展同步开发和同步申报；第二，国外公司和中国公司将有很多合作伙伴关系。我们当时在阿斯利康预测中国和日本到2018年业务会超过欧洲。现在看来，提前了很多年就完成了这个事。当时没人预计到，中国的GDP会成为世界第二。
问：会不会有更多国际多中心临床试验转移到中国？
蔡学钧：相信会，但不能单纯从研发成本来看，而是要看临床需求和市场需求。因为中国的病人多，而且中国人非常勤奋，相对工作效率比较高。我当年在阿斯利康开展各个项目的Ⅲ期临床研究，中国病人的入选速度大概是欧美的2-3倍。这是很大的竞争优势。现在是国际多中心临床试验或同步开发更好的机会。要看哪一家领头企业先行动，做出针对中国需求的药物，开发出针对中国特需的药物，比如胃癌等，这会带动整个行业充分竞争。当年很多跨国公司都拿易瑞沙做标杆，现在再做，可能会比十年前明朗一些，当时是选非小细胞肺癌，这个适应症有非常多病人，要选一个目前没有得到解决的临床需求切入。
问：结合最近CFDA加入ICH的消息不绝于耳，您对于目前国内临床试验的生态环境如何评价？
蔡学钧：中国积极参与临床试验，鼓励创新的消息快速传遍国际社会。一家国外猎头公司向我问询临床试验的人才招聘建议。俗话说，粮草先行。不管是本土公司还是外资企业，但凡想做境内外临床首要找到对的人。这里包括有对科学认知和法规理解、能够从科学层面跟研究者和评审方进行有效沟通的人，对临床试验从战略设计有专长的人，对风险把控有国际经验的人，以及对病人和科学有热情的人。
CFDA加入ICH，我想借用我的同行苏岭博士的一句话：中国需要ICH，ICH也需要中国。没有中国的加入，ICH的国际地位难以凸显。
香港港岛南部轮渡
更快融入中国的明天
采访当天，易瑞沙下一代产品泰瑞沙以破纪录的速度在中国获批上市。这令蔡学钧感慨不已。他说，他在一个中国对国际多中心临床试验这个舶来品非常有新鲜感，而且政策开放的时间点，集结了一群卓越又有闯劲的人在一起，最后获得了成功，除了天时地利人和，蔡学钧更多是感恩和倍感幸运。
伟哥和易瑞沙这两个案例已成为中国新药国际多中心临床研究的经典，放到现下仍有一定借鉴意义。中国对国际多中心临床试验循序渐进的施政理念在蔡学钧看来是一个必然过程，他寄语致力创新药开发的企业抓住政策法规机遇，像当年他们那样抱持一股信念再创一番事业，更快融入国际多中心临床试验在中国的明天。
从香港采访回来的路上，出租车的收音机讲，希望新一任行政长官保持香港国际化地位。主持人的声音听上去有些声嘶力竭。就在那一刻，我深深感到，这样的“遇见”非常国际化。
笔者与蔡学钧博士在香港。（2017年）
今天，CFDA加入ICH令中国以一个全新姿态站在全球新药研发监管世界面前，背后除却我们自身的努力和发展，一定少不了许许多多华人学者的助力。在临床研究界，他们不曾获得过国家赫赫闪光的奖章，但他们的思潮和行动就像蔡学钧和他的团队一样，鼓励了一代又一代人前进。（冬蕾）
（本文感谢吴一龙教授和张象麟老师的指导，仅代表个人观点和立场，不代表文章中所提及公司）
毛冬蕾
Mao.Donglei@PharmaDJ.com
研发客 主编
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