美国新药研发与批准时间变化趋势 | 彼岸

Automatic Drawing, 1924

André Masson（马松）

远行者说

本期文章是《彼岸》专栏系列《只争朝夕》的第二篇，继续分析新药研发和批准周期的变化趋势。本文发布于2003年，分析了1970~2001年30年间的变化。在这段时间内，前20年（1970年~1991年），研发的临床和审批阶段周期持续增长，后10年（1990年-2001年）临床周期趋于稳定，审批周期趋于下降。

本文的分析让我们看到了药物审评审批法案对研发周期的直接影响。1994年处方药生产商付费法案/FDA现代化法案（又称为PDUFA）在美国生效，从本文数据可以看到，从1994年开始，小分子新药审批周期明显减短，这些周期的缩短体现了新政对于加快创新药的审评审批速度的积极作用。

本文同时在不同的时间段，按不同的治疗域对小分子药品的临床阶段周期进行分析。其中一些治疗域比另外一些治疗域花费的时间更长，反映不同治疗域的临床要求不一样。本文作者是专注于生物药方面的专家，所以在文中她也简略提及了对于重组DNA和单抗治疗药物的临床研发周期。因为在本文所收集的数据区间中，该类药物的数据量还比较少，所以只能定性地进行分析。在文章结尾，作者对医药行业怎样与FDA合作降低研发审批周期提出了一系列前瞻性的建议。

通过本文和本专栏上一篇文章，希望读者们可以看到从上世纪60年代开始的40年中，美国小分子药物的临床和审批周期趋势，总的来说在前30年周期都在持续上升，后面的10年（1990年代到2000年初）周期比较稳定，并且随着FDA新政，审评审批周期有所缩短。在本系列后续文章中，我们会对由新政带来的审批周期的影响有更多更细致地分析。

撰文 | 珍妮丝·M·谢雷尔

小分子药物的临床与审批阶段时长

以每两年为间期，本文计算了从1980年至2001年间批准的新分子药物的临床和批准阶段时长。在这些区间的大部分时间内，没有或仅有少数重组DNA(rDNA)或单抗（mAb）治疗药物获批，因此没有显示这两类产品的结果。从1982年~2001年间，平均临床阶段时长从61.6个月上升至1994~1995年的92.5个月（增长50％），然后下降至63.9个月（图1）。计算的1970年代获批小分子药物的平均临床阶段时长为这一现象提供了一个历史背景。1970~1981年期间获批产品的计算值显示了类似趋势；也就是说，临床阶段时长从1970~1971年的39.3个月上升至1976~1977年的65.3个月（增长66％），然后在1980~1981年下降至42.7个月。

与观察到平均临床阶段的波动相反，平均审批阶段保持相对恒定，1970年代、1980年代和1990年代初期均处于23~37个月的范围内。从1994~1995年区间开始，审批阶段时长开始呈下降趋势，这一趋势在2000~2001年区间结束。

处方药生产商付费法案/FDA现代化法案（PDUFA/FDAMA）规定的首次做出决定时间的绩效目标在1994财年生效，对从1997财年开始实施的标准与优先审评申请设定了各自不同的绩效目标。从1994~2001年以每两年为区间确定获得优先审评的小分子药物的百分比，评价获得优先审评的药品百分比是否会影响审批阶段时长。1994~1995年区间优先审评所占百分比为42%，1996~1997年区间为35%，1998~1999年区间为52%，2000~2001年区间为33%。在1970~2001年间，审评阶段比临床阶段更短，变化更小；因此，小分子药物总的研发和批准时间的趋势反映了临床阶段的状况。

图1. 1970年~2001年期间美国获批小分子药物平均临床阶段与审批阶段时长

按照治疗类别划分的长度趋势

观察到1985年~2001年间（REFS 9-15）批准的各种治疗类型的新化学实体临床阶段时长存在显着差异。为了确定小分子药物的这些差异的范围和程度，按5个治疗类别分层，计算1982~2001年间以每四年为区间的获批药品的临床阶段时长平均值和中位数。获批的小分子药物的数量，不足以针对较短区间，或针对四年区间内所有可能的治疗类别计算出相关值。

在1982年~1985年区间，所有5个治疗类别的平均临床阶段时长为53-86个月（图2）。在1986~1997年区间没有观察到一致的趋势，尽管大部分平均临床阶段在两个区间内集中在小范围内。例如，1990~1993年期间，5个类别中有4个在63~78个月的范围内。

在此区间获批的抗肿瘤小分子药物治疗组平均临床阶段时长更长；9个产品中，有4个产品的临床阶段时长超过120个月（10年）。

而在1994年~1997年区间，5个治疗类别中，有4个为81~103个月。最后，在1998年~2001年区间，所有5个类别的平均临床阶段下降至46~85个月的范围，与1982年~1985年区间计算值的范围几乎相同。

图2. 在5个时间段内获批的5个治疗类别小分子药物平均临床阶段时长。*1982年~2001年期间每一个治疗类别的获批总数。

1982~2001年区间获批的治疗药物

在任何给定的治疗类别中获批的重组DNA和单抗治疗药物数不足以确定这些产品随时间推移的趋势。

然而，对于某些类别的小分子药物、重组DNA和单抗治疗药物，比较平均值和中位数临床和批准阶段，计算1982~2001年区间获批药品的相关值是可能的。即使在扩大获批药品的时间框架之后，每个治疗类别的重组DNA和单抗治疗药物仍然很少。在5个表面上可做比较的治疗类别中有药品获批。

只是在抗感染治疗药物一个类别中，小分子药物的平均和中位临床阶段明显短于重组DNA和单抗治疗药物。绝大多数抗感染小分子治疗药物是用于急性感染治疗（例如细菌、真菌和蠕虫感染），而重组DNA治疗药物用于慢性适应症（例如丙型肝炎和慢性肉芽肿病）。免疫小分子药物的平均临床阶段与相同治疗类别的重组DNA产品相似。然而，免疫小分子药物中包括沙利度胺，该药在20世纪60年代初被作为镇静剂进行了研究，正式临床研究有30余年。如果将该产品剔除，免疫小分子药物部分的平均临床阶段时长降至59.1个月（中位数52.6），比相同治疗类别中的单抗治疗药物略短（10％）。

1982~2001年期间，5个治疗类别的小分子药物中，有 47 33894 47 16161 0 0 6453 0 0:00:05 0:00:02 0:00:03 6454 47 33894 47 16161 0 0 4599 0 0:00:07 0:00:03 0:00:04 4599个类别的小分子药物平均审批阶段相对较长（超过18个月）。其中1个类别——用于免疫治疗的小分子药物 ——平均和中位审批阶段明显较短（分别为9.8和8.4个月）。

新药申请中的大部分（占82%）是在FDA开始实施优先审评和绩效目标的1994财年期间或之后提交; 78％的药品为优先审评。在所有治疗类别中，重组DNA和单抗的平均和中位审批阶段时长往往比小分子药物短，尽管这可能是因为大多数重组DNA和单抗治疗药物是在1994年或之后获批的缘故。抗肿瘤单抗的平均值和中位阶段时长最短（分别为9.2和7.8个月）。所有四个治疗类别药品申请优先审评的首次决定时间绩效目标均为6个月。

目前的情况

在过去的20年间，治疗药物研发与审评过程的变化范围和程度非同凡响，但问题仍然存在：这些变化果真有影响吗？答案是1990年代中后期的看上去很亮丽。当时获批的新药数量呈上升趋势，临床研发和审批时长均下降。符合加速审批、快速通道和优先审评认定标准的创新性药品——尤其是艾滋病和癌症治疗领域的创新药品得以迅速研发和批准。

然而，根据2000年代迄今为止的结果，对这个问题答案的成色更足。从2000~2002年区间开始，随着原始创新药品申请提交和获批的新治疗药物开始减少，1990年代中后期的好景不再。

此外，审批时间开始增加，部分原因是优先审评药品数量减少，这些药品被认为是针对疾病的创新治疗药物，因此最有可能被认定为快速审评的药品数也出现下降。

显然，1990年代中后期的情况，包括创新产品高产出和持续的快速审评，对于行业或FDA来说，并非一个稳定的状态。在各种因素影响下，包括技术进步、财力投入波动，以及国家和国际商业和监管环境的变化等因素，情况可能变得更糟。当中一些变化的影响，可能在数年之内都不会被观察到，因此目前衰退部分可能是5~10年前的情况所致。

将来要改进的策略

目前FDA正在贯彻一些计划和行业战略，以解决当前的问题。例如，FDA已经承诺协助行业起草高质量的申请，作为减少审评轮次的一种方法。这种协助将包括与申请人在整个研发与审批过程中的密切沟通，与产业界合作，确定有关临床研究的设计和实施的常见问题，以及更好地指导研发抗肿瘤、糖尿病和肥胖症治疗药物，或应用诸如细胞和基因疗法这样的新兴技术，药物基因组学和新型递药系统的申请人。此外，FDA正在继续努力，促进对严重和致命疾病治疗药物的研发，并正在与美国国家癌症研究院进行肿瘤学基础和临床研究。

FDA只能在流程方面施以援手。创新产品的开发实际上是由制药与生物制药行业完成的。产业界可以通过加强关键领域的行业实践，例如管理项目组合、项目和联盟，建立电子技术使用行业标准，运用科学发现，提高新药物的产出和药物进入市场的速度。

持续关注重组DNA和单抗治疗药物可能会提高创新药品的产出率。这些产品的潜力刚刚开始实现：美国上市销售的大多数重组DNA和单抗治疗药物是在过去六年获批的。由于治疗性重组DNA和单抗药物是更大、更复杂的分子，因此小分子药物可能不会重现治疗性重组DNA和单抗制品的作用模式，治疗性重组DNA和单抗药物通常与小分子药物互补，而不是竞争关系。此外，四种治疗类型（抗肿瘤、心血管、内分泌和免疫学）的重组DNA和单抗药物的平均临床研发阶段与小分子药物相似或更快。

FDA目前正在努力促进治疗药物的研发和审批流程，产业界也着力减少效率低下，但这些努力并不是立竿见影的灵丹妙药。然而，FDA的举措和行业战略可以加强现有法令，鼓励研发创新治疗药物，并可能缩短上市时间。FDA和产业界的最终目标是为患者提供新的、安全和有效的治疗方法。实现这一目标，需要行业与FDA之间的协调、合作。

原文献：

Nat Rev Drug Discov. 2003 Sep;2(9):695-702.

Trends in development and approval times fornew therapeutics in the United States.

Reichert JM.

责编 | 胡小洁 

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