中晚期临床试验损耗率触目惊心|彼岸
The double dream of spring, 1915
Ciorgio de Chirico （基里科）
远行者说
本期文章是彼岸栏目《九死一生》系列的第三篇，分析了西方医药行业从1990年至2004年15年期间药物研发项目损耗率、成功率和研发生产率的变化趋势。原文发表于2011年，篇幅很长，充满了大量的图表和数据。这里摘选了其中有代表性的两组数据和一个图表。
本文的图1显示出了药物研发项目损耗率在研发各个环节的显著增长。尤其是在II期和III期临床阶段。II期损耗率增长超过50%，III期损耗率增长超过了150%。这些触目惊心的变化驱动了对西方药企新药研发管理和决策流程的反思和重塑。在上世纪90年代，药物研发门槛最高、损耗率最高的是临床前阶段。所以临床前候选化合物是新药发现过程中最重要的里程碑，也是研究与开发过程的自然分界线。
进入21世纪，业界开始充分意识到II期临床试验日益增长的风险和挑战，所以西方大型药企现行的新药研究流程中最重要的里程碑由临床前候选化合物延伸到临床概念验证（Clinical Proof of Concept）。这样从某种程度上避免了新药发现部门“自扫门前雪”,将项目送入临床就算大功告成。新药发现部门需要与早期临床开发部门紧密配合，才能增加项目在II期临床试验显示出疗效的可能性。同时，在II期临床概念验证结束，III期开始之前，要经过慎密的论证和多部门联合决策。许多情况下，启动首创新药的大型III期临床报批试验，需要药企首席执行官参与决策。
本文也提到肿瘤领域研发项目的增长。在原文中，作者创造性地用了一套三维立体分布图来显示不同疾病领域新药销售额和研发成功率的关系，生动地表达了西方医药行业研发战略如何逐渐聚焦于高风险、高回报的疾病领域（如肿瘤）。有兴趣深入学习的读者，建议去读原文。我推荐本文是基于其原文丰富的数据和多样化的视角，能帮助读者从不同的维度思考和分析新药研发生产率的问题。
译者：胡小洁
原文作者：
F﹒帕默尼 F Pammolli
L﹒玛噶兹尼 L Magazzini
M﹒瑞卡博尼 M Riccaboni
我们探究了损耗率和研发阶段的时长，并长期分析了研发项目组合的构成如何随时间推移而演化。这些分析以项目数量为基础，鉴于此，一个研发项目可以定义为针对某个明确的治疗靶点所展开的化合物检测和评估。
上世纪90年代中期以来，制药研发生产率持续下滑。1998年到2008年，每年通过审批的新分子药物数量出现下降（尽管自2005年以来，这一数字还算稳定），反之，研发损耗率、开发时间长度和研发费用统统上涨。图1显示出了损耗率的显著增长——即在研发任何阶段开启的所有项目中，失败项目所占的比例——在每个研发阶段这一比例都有增长，尤其是II期和III期临床阶段。药物研发往往耗时数年这一事实使得对损耗率的估计变得十分困难。根据最近的评估，美国完成临床试验的时间为6到8年。对于1990年到2004年间在欧洲、美国和日本进入临床试验的项目，我们对它们在研发开始后4年内的阶段性成功率进行了考察。我们预计这种时间节点的划分会使评估结果与以往报道的损耗率之间存有小小偏差，因为大多数成功的研发项目都在4年之内成功推进到下一阶段：93%的项目是在临床前，86%在I期临床，82%在II期临床，75%在III期临床。
但总的来说，随着时间的推移，药物开发在每个阶段的成功率都在下降。同时，对于更晚开发的药物，其平均开发时间——从获得专利到实现产品商业化—— 都延长了。在美国和欧盟15国家（包括奥地利、比利时、爱尔兰、德国、芬兰、法国、丹麦、希腊、意大利、卢森堡、荷兰、波兰、西班牙、瑞士和英国），若计算从申请专利到新药上市这段开发时间，上世纪90年代入市的药物平均需9.7年，2000年后进入市场的药物则延长至13.9年。
为了找到损耗率上升和开发时间延长的原因，我们也对研发投资决策进行了分析。用一个药物进入市场的可能性乘以这一化合物具有的潜在市场价值，可以得出一个研发项目的潜在回报值。相应的，我们会计算出每个项目的“预期成功率”，也就是以相同病理为靶标的化合物的平均成功率（从临床前测试直至进入市场）。而对于此前从未有人涉足的市场，药物成功率无法预期，所以我们会将期预期值设为零，因为我们认为这些项目是具有高风险的。依据1997年到2007年间每个分子在国际主流市场（欧盟15国、美国和日本）的年平均销售额，可计算出市场规模。不过这一统计只针对品牌药。
表1（从略）显示出了研发努力的分布情况。该表以新的研发项目为对象，依照大致的治疗领域进行了分类（以药物的解剖-治疗-化学分类系统第一层级进行分类，即ATC1）。具体说来，2000年后，ATC分类中抗肿瘤领域开展的研发项目占比从16.55%增长到了23.43%（上涨6.88%）。另有两个ATC分类领域吸引到了更多的研发项目：神经病学领域（增长1.09%）以及消化道和代谢疾病领域（增长1.56%），与之相反，心血管疾病领域的研发项目收缩不小（收缩4.57%）。而有意思的是，ATC分类中抗肿瘤领域同时有着最高的销售潜力和最低的成功率。
原文：
The productivity crisis in pharmaceuticalR&D.
Pammolli F, Magazzini L, Riccaboni M.
Nat Rev Drug Discov. 2011 Jun;10(6):428-38.
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