探案：中年男子咳咳咳，病原体竟是……
作者：姚雨濛、马玉燕
审阅：胡必杰、潘珏
一、病史简介
男性、49岁，浙江人。2015-10-23入住我院感染病科。
主诉：咳嗽咳痰2月余
现病史：2月余前受凉后出现咳嗽、咳痰，痰量少、色白，无发热、盗汗、咯血、气促等。2015-09-09外院查血WBC 4.41X10^9/L，CRP <0.5mg/L，痰找抗酸杆菌3次阴性；胸部CT: 左肺支扩伴感染；予拉氧头孢静滴10日症状无改善。
2015-09-23就诊我院门诊，查WBC 6.24X10^9/L，N% 62.3%，ESR 16mm/H，CRP 1.35mg/L，T-SPOT.TB A抗原0/B抗原0，隐球菌荚膜抗原、G试验阴性；胸部CT:左中下肺炎症(较外院片增多）。予头孢克肟+莫西沙星口服6日。
2015-10-21复查胸部CT: 左肺炎症伴支扩，较09-23片进展；为进一步诊治收入我科。
既往史：否认粉尘、禽类、霉菌等接触史；否认药物过敏史；痛风病史17年，间断服用NSAIDS对症治疗。
二、入院检查（2015-10-23入院）
体格检查：
T36.8℃，RR 20次/分，双肺未闻及干湿啰音
实验室检查：
血常规：WBC 5.76*10^9/L,N% 65.8%；
炎症标记物：ESR:21mm/H; CRP:8.4mg/L; PCT:0.06ng/mL；
肝肾功能、免疫球蛋白、补体、淋巴细胞亚群:均正常范围；
ANA、ANCA、自身抗体谱（-）；
CEA、SCC、cyfra211、AFP（-）；
HIV抗体、EBV-IgM、CMV-IgM（-）；
GM试验(-)，呼吸道九联检(-)；
T-SPOT.TB：A孔1/B孔2，隐球菌荚膜抗原(-)；
微生物检查：
痰涂片：找细菌（-）；找真菌（-）；厚涂片找抗酸杆菌*3次（-）；
痰培养：细菌（-）；真菌：白色念珠菌 2+；
辅助检查：心电图、心超未见异常。
三、临床分析
临床特点：中年男性，亚急性起病，以咳嗽、咳少量白痰为主要临床表现，无明确免疫抑制史，血白细胞及血沉、C反应蛋白等炎症标记物均正常，胸部CT影像学示散在结节、斑片影，以左侧中、下肺为主，部分位于胸膜下，1个半月内逐渐进展，诊断需考虑以下疾病：
感染性疾病：虽该患者多次查炎症标记物无升高，但胸部CT示近期新增肺部病灶，感染性疾病需要首先考虑，病原体可能为可致肺慢性肉芽肿性疾病者，包括：
肺结核：亚急性起病，反复咳嗽、咳痰，肺内斑点、斑片影，符合肺结核CT表现。但该患者低热、盗汗等中毒症状不明显，多次痰找抗酸杆菌阴性，查T-SPOT.TB阴性，不支持结核诊断。
肺隐球菌病：免疫功能正常者常可无发热等临床表现，多在体检时意外发现，胸部CT更多表现为近胸膜的孤立性结节、团块影，而免疫功能低下者可见粟粒性病变、结节、空洞甚至浸润实变影，由于隐球菌荚膜抗原敏感性欠佳，约70%，故阴性者尚不能除外，明确诊断需进一步行肺活检进行微生物培养及组织病理学检查。
肺非结核分枝杆菌病（PNTMD）：临床表现和胸部影像学改变，可与肺结核相似，但毒性表现如发热和炎症标记物升高现象相对少见，T-SPOT.TB阴性，更多见于中老年女性、存在COPD或支气管扩张症等肺部基础疾病、或HIV感染者。本患者部分符合肺NTM病，但多次痰找抗酸杆菌阴性似乎也不支持NTM病。明确诊断需要经支气管镜肺活检标本、支气管肺泡灌洗液（BAL）或咳痰标本培养多次分离到NTM。
非感染性疾病：
弥漫性泛细支气管炎（DPB）：病因尚不明的进行性炎性疾病，患者多合并慢性鼻窦炎，影像学表现为两肺多发结节、颗粒影及支气管扩张，病理表现为累及呼吸性细支气管全层炎症。目前通常在排除其它肺部疾病基础上建立本病诊断，大环内酯类抗菌药物对本病有良好治疗效果。
肺转移癌：甲状腺、胰腺、肝、胃肠道等处恶性肿瘤发生血行转移时胸部影像学可表现为多发圆形/类圆形粟粒、结节影，但多数边缘清晰、分布于双肺。本例需进一步完善经支气管镜肺活检及腹盆部增强CT、甲状腺彩超、胃肠镜等检查以除外肺转移癌。
四、进一步检查、诊治过程
10-26支气管镜检查：管腔通畅，左下叶背段行肺泡灌洗，再于左肺下叶背段性TBLB并刷检。（1）微生物检查：刷检及TBLB的涂片、培养均阴性；（2）病理：(左下肺背段)肺组织内纤维结缔组织明显增生，可见粉尘沉着，特染未见病原体，深切后见少量鳞状上皮，轻度不典型增生。
11-2 考虑肺部慢性感染性疾病，试用左氧氟沙星+米诺环素抗感染治疗共14日，但患者症状无改善，11-16复查CT左肺病灶继续增加。
11-17 再次支气管镜检查：管腔通畅，左下叶基底段及背段支气管腔内较多粘稠分泌物，吸引物送微生物学检查。透视引导下于左下叶背段阴影处行TBLB并刷检，其中一块组织送细菌、真菌、结核菌培养。（1）微生物检查：气管镜刷检找抗酸杆菌1+；咳出物厚涂片找抗酸杆菌2+ 。（2）病理：(左下叶背段)机化性炎症，见少量类上皮细胞，个别多核巨细胞，肉芽肿性病变不能除外。特染：PAS(-)，抗酸(-)，六胺银(-) 。
11-18 考虑NTM感染，予利福平+异烟肼+乙胺丁醇+克拉霉素口服治疗，并出院随访。
12-01 分枝杆菌培养结果回报：
支气管镜肺活检（2015/10/26送检）：NTM（+）
BAL（2015/10/26送检）：NTM（+）
咳痰（2015/10/30送检）：NTM（+）
支气管镜肺活检（2015/11/17送检）：NTM（+）
支气管镜吸痰（2015/11/17送检）：NTM（+）
12-02 明确肺NTM感染，电话通知患者再次住院，更换治疗方案为：利福平+乙胺丁醇+克拉霉素+阿米卡星+左氧氟沙星，并外送菌种鉴定。
12-15 菌种鉴定脓肿分枝杆菌，更改治疗方案为：克拉霉素+左氧氟沙星+阿米卡星+头孢西丁四联治疗。咳嗽咳痰症状明显改善，12-23复查胸部CT示肺内病灶吸收好转，继续原方案治疗。01-07因白细胞降低，考虑头孢西丁所致可能大，停用此药。
2016-01-12 出院并嘱口服克拉霉素+左氧氟沙星继续治疗。2016年2月补充药敏结果回报：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、莫西沙星均耐药，因克拉霉素+左氧氟沙星临床治疗有效，未予调整用药。此后患者于我院门诊规律随访，无明显咳嗽咳痰，直至2017年3月（起病后18月）肺内病灶无复发。
治疗后反应
五、最后诊断与鉴别诊断
最后诊断：
肺非结核分枝杆菌病（脓肿分枝杆菌）
诊断依据：
患者中年男性，表现为咳嗽咳痰，炎症标志物不高， T-SPOT.TB阴性，胸部CT显示散在斑点结节、斑片和部分实变影，气管镜咳出物、刷检厚涂片找抗酸杆菌阳性，气管镜病理提示肉芽肿性病变，痰、气管镜BAL、肺组织培养为非结核分枝杆菌（NTM），菌种鉴定报告脓肿分枝杆菌，故本病诊断明确。
六、经验与体会
近年来，NTM病的发病率和患病率在一些国家和地区呈增加趋势，甚至可能超过结核病，与人口老龄化、免疫抑制人群增多以及实验室技术改进、临床认识增加等因素有关。流行病学调查数据和我科的临床病例诊治情况看，PNTM发病在我国可能被大量漏诊和严重低估。
PNTM多见于老年女性以及存在COPD和支扩等慢性肺部疾病者中，但临床表现差异可较大，轻者仅为体检发现，严重者呼吸道症状及如发热、消瘦、乏力等全身表现明显。胸部CT影像学可表现为多发结节、斑片、实变影、树芽征、磨玻璃影、支气管扩张、空洞（尤其是薄壁空调）、纤维条索影、胸膜增厚等，并且常常多种形态病灶合并存在。对于表现为慢性咳嗽咳痰患者，尤其毒性症状不明显、炎症标记物基本正常、胸部影像学为多发斑片、结节阴影并且常规抗感染无效者，需要考虑PNTM诊断。
尽早明确PNTM诊断，对避免抗菌药物滥用遏制细菌耐药，尤其是正确评价我国结核病诊断技术、科学制订和实施抗痨政策，具有重要意义。由于结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌感染表现相似，早期鉴别诊断较为困难。PNTM患者，尤其是痰涂阳者，易被误诊为肺结核而接受抗痨治疗，但多数NTM对一线抗结核药物敏感度低，治疗难度大。
为明确诊断，对临床疑似病例，反复留取痰标本送抗酸菌检查+分枝杆菌培养至关重要。对于痰量少者，可考虑雾化吸入导痰留取标本，必要时行支气管镜检查或经皮肺穿刺活检，做微生物及组织病理检查。研究显示，T-SPOT.TB在鉴别活动性结核与非结核分枝杆菌感染时灵敏度、特异性较高，具有良好鉴别诊断价值。但需注意，极少数NTM如海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等感染时也可致T-SPOT结果阳性。
目前临床上PNTM的诊断与治疗仍存在较大挑战。首先，由于微生物学培养耗时较长，导致不易早期明确诊断。其次，NTM菌种鉴定结果关乎治疗药物选择与预后判断，但我国很多临床微生物实验室不能开展。最后由于药敏试验药品种类有限，且体外药敏结果不一定正确预测体内治疗效果，选择治疗药物存在难度。
中山医院感染病科开设病房2年以来，共诊治PNTM约40例，解决了部分患者反复就医无法得到诊断的困扰。同时根据体外药敏、指南推荐和临床经验，对一些严重复杂的耐药菌感染患者，采用利奈唑胺、碳青霉烯类或头孢西丁等药物，让大多数难治性NTM患者均获得较好的治疗结果。
参考文献：An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 367–416, 2007
附：美国ATS/IDSA肺非结核分枝杆菌病诊断标准
临床标准（同时满足）
呼吸道症状，胸片示结节或空洞影或HRCT示多灶性支扩伴多发小结节
除外其它可能诊断
微生物学标准
至少2次咳出痰培养阳性，若初始痰标本结果无法诊断，考虑重复抗酸染色及培养
或至少1次支气管冲洗液或灌洗液培养阳性
或经支气管或其它肺组织活检病理符合分枝杆菌感染组织学特点（肉芽肿性炎症或抗酸染色阳性）且NTM培养阳性，或活检符合分枝杆菌组织学特点的同时1次或以上痰或灌洗液NTM培养阳性
注意事项
若培养阳性的NTM为非常见菌或考虑环境污染菌，需咨询专家意见
需对怀疑NTM但尚不符合诊断标准者进行随访，直到明确或排除诊断
确诊者不一定必须开始治疗，需根据患者个体的风险及获益判断
Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:367
上海中山医院感染病科
特需、专家、普通和专病门诊时间
特需专家门诊（东院区：斜土路1609号）
胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午
专家门诊（西院区：医学院136号）
潘珏主任医师：周一下午、周三上午、周四上午
感染病科普通门诊（西院区：医学院136号）
周一至周五全天
肺外结核专病门诊（西院区：医学院136号）
周一、周三、周五下午
复旦大学附属中山医院简介：
中山感染探案系列：
每周一晚
上海复旦大学附属中山医院感染病科与你不见不散！
图文编辑：小小牧童