S1P1受体调节剂之争——Celgene前进，Biogen撤回

Original 2017-01-11 April Chen 新浪医药

只在于一个选择问题。

多发硬化症（MS），最贵的罕见病之一，即使在北美最多发的，也只有100:100000的发病率，在中国约3:100000发病率，这其中复发-缓解型多发硬化症是临床最常见，约占85%，早期出现多次复发和缓解，急性发病或病情恶化，之后可以恢复，两次复发间病情稳定，这就需要患者持续用药。

一直在多发硬化症方面领先的Biogen，却在今年停止了抗炎和自身免疫产品Amiselimod在复发-缓解型MS的开发，此前，同一作用机制Celgene 的Ozanimod一直是其主要竞争产品，然而在当两个产品都进入III期试验时候，Biogen却悄然停止，不禁有很多人有疑问，是作用机制不行？还是药物不行？

选择性S1P1受体调节剂

Sphingosine-1-phosphate鞘氨醇1磷酸受体(S1PR)调节器已进入临床实践作为免疫调节剂治疗多发性硬化症(MS)。药理调制S1PR表达淋巴细胞，抑制这些细胞能力应对区域内淋巴结(LNs)和胸腺的S1P梯度，以促进他们退出到末梢循环。结果外周血受限淋巴细胞减少症被认为是构成S1PR调节器的能力,以减少在缺乏免疫抑制下MS形成新炎性病变。

这些调节器调节选择性进入淋巴细胞数量和树突状细胞(dc)淋巴结和调节sphingosine-1-phosphate(S1P)细胞信号网络管理特定细胞的生成在淋巴结子集。星形胶质细胞缺乏S1P1受体(S1PR1)可以降低实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）严重程度。甚至在抑制细胞对自然配体应答的情况下，S1PR调节器可以继续诱发积极信号应答;这样的应答可能是有关促进中枢神经系统内神经保护和增强组织修复。

图1 S1P受体靶点药物

图中最熟悉的就是Fingolimod芬戈莫德了，其心动过缓、黄斑水肿、高血压等常见不良反应已经引起注意，相对于其为非选择性的作用于S1P受体，认为选择性的调节S1P1受体能最大限度的保留有效性，且短半衰期和停药后淋巴细胞恢复的优势，加上减少靶点相关不良反应，能降低非选择性相关的不良反应。

Ozanimod vs.Amiselimod

两个“舶来品”两个产品都是选择性S1P1调节剂，去年Celgene花了72亿美元收购Receptor得到其抗炎和多发硬化症候选药物ozanimod，目前意在几种自身免疫和炎症疾病，如溃疡性结肠炎、克罗恩疾病，RRMS进行试验，其中在已完成的RRMS的II期临床试验中显示相对于安慰剂有很好的安全有效性。

Amiselimod是Biogen仅花了6千万美元从田边三菱获得除亚洲外的开发权益，购买的时候日本方未进行MS的临床试验。Biogen坐拥6个MS产品，本来就是多发硬化市场领军者，照理来说Biogen会更被看好，但没想到会现在这个靶点药物上宣告停止开发。

Biogen dream bigger

在2016年Q3的财报会议上Biogen表示不会放弃对新的MS药物开发，只是鉴于竞争格局和发展策略的挑战，停止Amiselimod开发而将注意力转向Opicinumab——靶向lingo-1人源单克隆抗体，能有效修复多发性硬化造成的神经损伤。髓鞘逐渐剥离导致多发性硬化患者神经损伤，lingo-1是Biogen研究了十年以上的重要靶点，是一种能够抑制髓鞘形成的膜蛋白。

6月，OpicinumabⅡ期临床试验的失败使Biogen股价大跌，一天之内损失了高达80亿美元市值，该药在临床试验的主要终点的次要终点均未达标。然而Biogen任然决定将对Opicinumab继续进行试验，也许对患者人群进行再细分，已有6个MS产品，且占份额最大的Zinbryta（daclizumab）已能达到可由患者自我注射给药，一月一次，对能给RRMS患者缓解控制病情市场争夺已经不感兴趣了，表示opicinumab若能成功批准，还能修复MS患者受伤神经部分，这将是一个MS市场巨大的突破。

图2 Biogen MS资产

当各大药厂在阿尔兹海默症前赴后继的倒下，Biogen还选择继续前进，其Aducanumab——靶向β淀粉样蛋白单抗正在进行III期临床试验，与礼来不同，Aducanumab针对早期阿尔茨海默氏症患者群体，但阿尔兹海默症新药研发异常艰辛，难以对此药报以很大信心，但是不管是自己的失败，还是别人的失败经验，Biogen都决定继续往前冲。

Celgene丰富管线产品

Ozanimod无疑是S1P受体调节剂中有希望最早进入市场的，作为Celgene增强免疫炎症领域最成熟产品，先打入MS和溃疡性结肠炎市场分得一杯羹是首要任务。

图2 Celgene免疫炎症管线

图3 Ozanimod销售预测

然而Ozanimod还是后有追兵，所以可能最后的销售情况不一定会像预测的这么明朗。

表1 其他在研S1P1调节剂

名称	公司	研发阶段
Siponimod	Novartis	Phase III
Cenerimod	Actelion Ltd	Phase IIb
Ceralifimod	Ono Pharmaceutical	Phase II
GSK2018682	GSK	Phase I
CBP-307	苏州康乃德	Phase I